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我国现有慢性心力衰竭（心衰）患者约450万[1]，美国约为650万[2]。随着人口老龄化，心衰的发病率仍在增加。心衰患者中，大约一半为左心室射血分数（LVEF）降低（≤40%）的收缩性心衰（HFrEF）。临床诊断为收缩性心衰的患者预后极差，5年病死率为50%，10年病死率为90%。死亡患者中，一半为猝死[3]。20世纪80年代采用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）治疗心衰，开启了收缩性心衰药物治疗的新时代[4]。此后，一系列临床试验证实β受体阻滞剂（BB）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA，如螺内酯，依普利酮）、 If通道阻滞剂伊伐布雷啶、新型抗心衰药物沙库比曲缬沙坦（sacubitril-valsartan）均能改善心衰的预后，显著降低全因死亡和心脏性猝死的风险[5-11]。那么在现代最佳药物治疗模式下，心衰患者心脏性猝死的风险仍然存在吗？作为心脏性猝死的一级预防，仍需要使用植入型心律转复除颤器（ICD）吗？ 一、最佳药物组合治疗心力衰竭的概念 目前，指南推荐用于治疗心衰的药物有ACEI、ARB、BB、MRA、伊伐布雷啶、沙库比曲缬沙坦、攀利尿剂和肼苯哒嗪/硝酸异山梨脂等。前6类药物经随机对照临床试验证实可降低全因死亡风险15%~35%[4-11]，指南已确定为心衰治疗中的基本用药[12]。利尿剂用于改善充血性心衰的症状，而肼苯哒嗪/硝酸异山梨酯对已使用ACEI或ARB及BB仍有症状的美国非洲裔心衰患者可能获益。 最佳药物治疗的概念包括：①3类基本药物联合使用：若无禁忌证，一般应当选择ACEI或ARB及BB和MRA 3类药联合使用。开始治疗时，如果患者有较明显的充血性心衰症状，可选择利尿剂加ACEI或ARB，BB应当在液体潴留状况明显改善后加用。对合并严重肾功能不良和高钾血症的患者，不应使用MRA。②滴定药物剂量：使用初始剂量后，逐渐增加这3类药的剂量，尽可能达到指南推荐的靶剂量或患者能耐受的较大剂量。由于ACEI/ARB和BB对血压均有一定影响，为了不至于使血压降得过低，在增加这两类药物剂量时，可优先考虑增加BB的剂量，使其先达到靶剂量或较大剂量水平，然后逐步增加ACEI/ARB剂量。③新型抗心衰药物沙库比曲缬沙坦的应用：对心功能（NYHA分级）II~III级患者，使用ACEI/ARB后血压稳定，无药物不良反应，无严重肾功能不良，可考虑用沙库比曲缬沙坦替代ACEI/ARB。④伊伐布雷啶：对心功能II~III级的窦性心律患者，如果BB已用到患者能耐受的最大剂量而静息心率仍≥70次/min，可加用。 在选择最佳药物组合治疗时，还需考虑以下问题：①针对病因和诱因的处理；②合并症的治疗；③改善患者对治疗的依从性；④老年和体弱患者的特殊性。由于个体临床特征的差异，在选择药物组合的种类及每种药物剂量时，有一定的个体差异。在治疗过程中，应根据病情（包括基础心脏病、合并症和心衰状态的变化）调整药物的种类和剂量。 二、最佳药物治疗模式下心脏性猝死的风险 在早期心衰药物治疗的随机对照临床试验中，猝死在全因死亡中占50%~60%，为最主要的死亡方式[5,13]。MERIT-HF研究中，在充分应用ACEI/ARB治疗基础上（对照组使用率为96%，治疗组使用率为95%），采用美托洛尔与安慰剂对照。与对照组比较，治疗组全因死亡风险降低34%，猝死风险降低41%。对照组中猝死占全因死亡比为60.8%,治疗组为54.5%，下降6.3个百分点。BB降低心脏性猝死风险作用较其他几类药更为明显。因此，在调整药物剂量时，最近发表的美国心脏病学会（ACC）专家共识推荐优先增加BB的剂量，使其先于ACEI/ARB达到靶剂量或较大的可耐受剂量[14]。这对于充分发挥BB降低心脏性猝死风险的作用十分重要。 近20年来，药物组合治疗的方式不断优化，在ACEI/ARB联合BB治疗基础上，加用MRA或采用沙库比曲缬沙坦替代ACEI/ARB，不仅使全因死亡风险继续下降，而且也进一步降低了心脏性猝死的风险。最近一项大型临床试验（PARADIGM-HF）在充分优化应用BB、ACEI/ARB、MRA的基础上，使用新药内啡肽酶抑制剂沙库比曲与缬沙坦的复合制剂，与使用依拉普利的对照组相比较，全因死亡风险降低16%。心脏性猝死风险降低20%[7,15]。在这个随机双盲对照试验中，治疗组和对照组BB使用率均为93%，MRA使用率治疗组为54%，对照组为57%。治疗组全部使用沙库比曲缬沙坦，而对照组全部使用依拉普利。对这个充分药物优化治疗试验中患者的死亡方式进行分析发现，心脏性猝死仍然是最主要的死亡方式，在对照组占全因死亡的37.2%，在治疗组占35.2%。其次是心衰恶化死亡和非心血管原因死亡，占全因死亡比在对照组分别为22.0%和13.1%，在治疗组分别为20.7%和16.9%[15]。这说明，即使采用现代最佳药物治疗组合模式，即在ACEI/ARB、BB和MRA 3种基本药物联合治疗的基础上，加上新型抗心衰药沙库比曲，心脏性猝死仍超过所有死亡的1/3。显然，对猝死的风险和预防不应因为最佳药物治疗而忽视。在这个临床试验中，63.1%的心脏性猝死患者的心功能为II级，31.6%心功能为III级[15]，大部分是可以通过植入ICD来预防的。现代最佳药物治疗在显著降低全因死亡率的同时，猝死占全因死亡的比例也从20世纪末的60%左右降到目前的35%左右[7,15]。在最佳药物治疗基础上，对有器械治疗适应证的患者，植入心脏再同步治疗（CRT）和ICD，将进一步降低全因死亡和心脏性猝死风险[16]。 DANISH随机对照研究中，在最佳药物治疗基础上，对照组中对有CRT适应证的患者植入心脏再同步治疗起搏器（CRT-P），其余仅采用药物治疗；ICD组对有CRT适应证的患者植入心脏再同步治疗除颤器（CRT-D），其余患者植入ICD。对照组和ICD组ACEI/ARB使用率分别为97%和96%，两组MRA使用率分别为57%和59%，BB使用率两组均为92%。CRT使用率两组均为58%。在这样一种目前堪称为理想的最佳治疗模式下，对照组心脏性猝死发生率为8.2%，占全因死亡的35.1%，仍为主要的死亡方式，ICD组心脏性猝死发生率为4.3%，与对照组比较，风险降低了50%[17]。尽管在DANISH研究中，ICD组全因死亡风险的下降（13%）未达到统计学意义，但ICD对心脏性猝死预防的价值仍不可否定。经最佳药物和CRT治疗，不少患者的心功能改善，但猝死的风险依然存在[18-19]。 三. 新指南对植入型心律转复除颤器预防心脏性猝死价值的肯定 2017年，ACC/美国心脏协会（AHA）/美国心衰协会(HFSA)对2013版心衰治疗指南进行了更新，新版指南对心功能II~III级，LVEF≤35%，预期存活时间＞1年，心肌梗死后＞40 d的患者，ICD仍为I类推荐[12]。2017年，AHA/ACC/美国心律协会（HRS）室性心律失常治疗和心脏性猝死预防指南中，对缺血性心衰，经最佳药物治疗，预期存活时间＞1年，在心脏性猝死一级预防中对ICD的应用做了如下推荐：①心功能II或III级，LVEF≤35%，心肌梗死后＞40 d，血运重建后＞90 d为I类推荐，A级证据。②心功能I级，LVEF≤30%，心肌梗死后＞40 d，血运重建后>90 d，为I类推荐，A级证据。③有心肌梗死病史，合并非持续性室性心动过速（室速），LVEF≤40%，电生理检查可诱发出室速或心室颤动（室颤），为I类推荐，B级证据；④非住院的心功能IV级患者，等待心脏移植或左心辅助装置治疗，ICD为IIa类推荐，B级证据。对非缺血性心衰，经最佳药物治疗，预期存活时间＞1年者，在心脏性猝死的一级预防中，指南对ICD的应用做了如下推荐：① 心功能II~III级，LVEF≤35%，为I类推荐，A级证据；②由核纤层蛋白A/C（lamin A/C）基因突变所致的心肌病，如果合并以下4项中2项或以上：非持续性室速，LVEF＜45%，非错义基因突变，男性，ICD为IIa类推荐，B级证据；③心功能I级，LVEF≤35%，ICD为IIb类推荐，B级证据[20]。2017年欧洲心脏病学会（ESC） ST段抬高急性心肌梗死治疗指南对心肌梗死患者出院后猝死预防中ICD的应用也做了同样的推荐，并强调对出院前LVEF≤40%的患者应在心肌梗死6~12周后复查超声心动图，再评价LVEF以考虑是否需要植入ICD [21]。 这3个指南均发表于2017年，在PARADIGM-HF[7]和DANISH[17] 研究结果发表之后，新指南不仅强调了最佳药物治疗，同时也肯定了ICD在心脏性猝死一级预防中的价值。对心脏骤停风险较高且可能由严重室性心律失常所致者，ICD对降低猝死和全因死亡及改善预后具有十分重要的意义。ICD通过电治疗终止严重室性心律失常而预防心脏性猝死的发生。除终末期心衰的患者，电治疗大多有效，其作用机理完全不同于药物。药物主要通过改善心功能降低猝死的风险。当严重室性心律失常一旦发生并维持，目前指南推荐的心衰治疗药物几乎无效。因此，ICD的这种作用是最佳药物治疗不能替代的。 四、未来研究的方向 目前，在心脏性猝死的一级预防中，指南以LVEF≤35%作为标准确定是否需要植入ICD。LVEF对心脏性猝死预测的准确性较差，而一系列无创性心电学指标对猝死的预测价值尚未获得临床试验证实。如何根据临床和实验室指标较准确地预测心衰患者心脏性猝死的风险，这是目前尚未解决但具有重大现实意义的问题，也将是今后研究的方向。 心脏磁共振延迟增强显像技术对心肌瘢痕和纤维化的检测可能有助于猝死的预测[22]。目前正在进行的ADMIRE-ICD试验（NCT02656329）采用碘-123标记的间碘苄胍（metaiodobenzylguanidine, MIBG）心肌显像技术检测心衰患者心脏交感神经末梢受损的范围和程度。该试验选择心功能II或III级，25%≤LVEF≤35%的心衰患者2 001例，随机分为2组，在研究组对交感神经受损较重的患者（放射性比值≤1.6）植入ICD，＞1.6则不植入ICD，对照组均常规植入ICD，随访2.75~3年。研究结果将揭示这种显像技术是否有助于猝死风险的预测，预计在2021年完成。此外，脑钠肽（BNP）或N端脑钠肽前体（Nt-proBNP）水平，心脏骤停或猝死家族成员基因检测对猝死风险的预测也具有一定价值[20]。ICD通过降低心脏性猝死的风险来改善心衰患者的生存率。因此，在一级预防中，应筛选那些心脏性猝死风险较高的患者。如果合并较多其他疾病，如肾功能不良、慢性阻塞性肺病、脑血管和周围血管疾病、肿瘤等，则死于其他原因的风险增加，通过ICD降低全因死亡风险的获益将降低[23]。因此，通过患者数据库资料分析，寻找心脏性猝死风险较高，而其他原因死亡风险较低患者的特征，建立新的心脏性猝死危险分层模型，是今后研究的一个重要方面。这将有助于改善ICD在一级预防中的成本-效益比。 对LVEF保留（≥50%）和LVEF在36%~50%之间的心衰患者，目前尚缺乏对心脏性猝死的流行病学、风险预测和预防的研究。但是，猝死风险是存在的[24]。目前刚开始入组患者的MADIT S-ICD研究为一项多中心随机对照临床试验[25]，选择LVEF在36%~50%之间的心肌梗死后糖尿病患者。这项研究的结果将有助于了解这部分心衰患者猝死的风险和临床结局，也将评价皮下ICD在这一特定人群心脏性猝死一级预防中的价值。 五、结论 心衰最佳药物治疗是心衰治疗的基础，实践中采用指南指导下的最佳药物组合和剂量调整可显著降低心衰患者的全因死亡和心脏性猝死的风险。在现代最佳药物治疗模式下，心脏性猝死仍是心衰患者主要死亡方式，占所有死亡1/3以上，其中大部分可通过植入ICD来预防，新指南肯定了ICD在心脏性猝死一级预防中的作用和地位。为改善ICD临床应用的成本-效益比，在心脏性猝死一级预防中改进现行危险分层方法是今后研究的重点。对LVEF保留和LVEF在36%~50%之间的心衰人群，心脏性猝死的流行病学、风险预测和预防也是今后研究中需要解决的重要问题。 参考文献 略 文章刊登在《中华心律失常学杂志》2018年22卷1期 |
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