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日前，国家药品监督管理局正式发布《古代经典名方复方制剂简化注册审批管理规定》。相比于2017年10月发布的征求意见稿，此次发布的正式版主要是取消了经典名方制剂处方中“有毒”药味的限制，取消了在“急症、危重症”的应用限制，进一步明确了企业对于经典名方研究的主体责任。这一变化，究竟有何考量？  有观点认为，经典名方制剂虽然在临床有多年的用药历史，但没有系统的安全性总结，作为药物应用，需要权衡收益和风险。尤其在免临床的情况下，虽然有临床前安全性评价，但对于毒性药味入药、“急症、传染病”的应用等，依然应该审慎。在经典名方注册管理办法征求意见期间，我们中药大品种联盟曾就经典名方制剂是否该限制“有毒”药味入药，是否需要限制用于急症、传染病，是否应限定仅能应用于中医临床等有关问题展开了系列调研。 通过调研，我们发现对于“配伍禁忌”或“剧毒”“大毒”药味的限制，业内基本没有争议，而对于“有毒”药味普遍较为关注。何谓“有毒”药味，包括哪些品种？《中华人民共和国药典》2015版一部共收载中药材与饮片618种，“性味与归经”项下标注有“大毒”“有毒”或“小毒”的药材共计83种，其中川乌、马钱子、巴豆等10种标注为“大毒”，42种标注为“有毒”，31种标注为“小毒”，占总数13.43%，作为临床用药的警示性参考。具体看42种“有毒”药材，包括半夏、附子等常用中药材，涉及45个饮片种类。 限制“有毒”药味入药，将影响哪些经典名方的开发？在详细分析了“有毒”药味的范畴后，我们评估了限制应用对于经典名方制剂的有关影响。根据2018年4月，国家中医药管理局发布的《古代经典名方目录（第一批）》，首批100个经典名方处方目录中有25个名方涉及上述“有毒”药味，其中黄连汤、温胆汤、半夏泻心汤、麦门冬汤等17个处方涉及半夏，真武汤等7个处方涉及附子，易黄汤1个处方涉及白果。 可以看出，虽然“有毒”药味共有42个之多，但经典名方制剂涉及的主要是半夏、附子这样的常用品种，这些品种往往研究较为深入，其所含毒性成分、毒性靶器官、毒性作用机制等均较为明确。而临床用量较少的“有毒”中药，如三颗针、金铁锁等毒性研究较为欠缺，安全风险难以把握，实际上也很难出现在经典名方中。因此，如果限制“有毒”药味应用于经典名方制剂，则仅首批公布的100个经典名方中，将至少有1/4的“古代名方”无法开发为经典名方制剂，而且都是涉及半夏、附子、白果等研究较为深入的常用中药。 业界普遍认为，取消经典名方制剂“有毒”药味的限制，有其合理性与必要性。首先，中医对于药材毒性的理解、描述和现代医学有明显的不同。中医认为毒性是药物的偏性，“以毒攻毒”是中医治疗疾病的重要特色，明代名医张景岳认为：“药以治病，因毒为能”，有毒中药往往具有独特疗效。 历代本草的记载中，根据药性的峻猛程度，药味有大毒、常毒、小毒、无毒之分，很多常用药材都标注为“有毒”，并不表示该药为毒药。很多“有毒”中药的毒性成分就是其药效成分，如现在已得到世界公认的治疗白血病的砷制剂、治疗重症肌无力的马钱子、治疗类风湿性关节炎的雷公藤等。 其次，传统中医还通过配伍、炮制等多种传统方法有效降低药味的毒性。中药炮制是传统中医药的精髓，中药材必然经过炮制之后才能入药，尤其很多“有毒”药材如半夏、附子经炮制后“减毒增效”，成为安全性较高的饮片，经典名方制剂的原料同样是基于炮制后的中药饮片；配伍应用是中医药的特色，通过配伍实现“有毒”药材的临床合理应用，如大黄佐制附子中乌头碱的毒性，原因是大黄中含有鞣质，与附子配伍后可生成不为肠道所吸收的鞣酸乌头碱盐，从而达到解毒的目的。 经典名方是中医药的精髓，集中体现了中医药的传统特色，在经过了漫长时间的临床检验之后，被证实疗效确切，并且长久以来为人们所使用。然而由于现代生活节奏加快，中医临床需要经过开方、抓药、煎药的复杂过程，影响了经典名方的临床应用。通过深入而规范的研究，将其开发为上市药物——经典名方制剂，使得传统中医药能更好地满足当代人们对健康生活、临床医疗的需求。 2017年实施的《中医药法》规定，生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料，免临床试验。虽然申报古代经典名方制剂可以免临床研究，但必须要进行临床前安全性研究，通过动物进行的安全性研究和毒理学研究证实其安全性，并通过技术审评。有了临床前安全性研究和审评审批把关，企业作为药品的首要责任主体，必须对包括经典名方制剂在内的所有药品全生命周期的安全性全面负责，实际上监管部门无须在处方环节再对“有毒”药味进行额外的限制。 （文/中日友好医院 李耿 中药大品种联盟 李振坤） 编辑制作：刘洋 |
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