张箴波：二甲双胍有望解决癌症化疗难题！

子宫内膜癌以其逐年增加的发病率及病死率成为生殖道三大恶性肿瘤之一，其发病机制及治疗手段的研究受到越来越多研究者的关注。二甲双胍最初作为肥胖型糖尿病的治疗药物，近年来被用于子宫内膜癌治疗的思路受到很多基础实验的支持。

上海交通大学附属第一人民医院张箴波教授与美国德克萨斯大学西南医学中心郑文新教授等人合作，最新发表在Oncogene的论文揭示了二甲双胍抑制子宫内膜癌进展的新机制。研究指出：异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）及其下游介导因子异常表达，导致了子宫内膜癌组织中IDH1信号途径的激活，引起癌细胞产生化疗抵抗，而二甲双胍可以消除这种效应。

基础研究以及临床实验都表明糖尿病能引发高血糖、胰岛素抵抗、慢性炎症、高胰岛素、活性氧类等，而这些是典型的促使肿瘤发生的因素，那么二甲双胍作为治疗糖尿病的典型药物，对于其抗肿瘤的作用引起了研究者的关注。

隐藏的子宫内膜癌凶手：IDH1！

既往研究表明，二甲双胍对糖尿病患者或是非糖尿病患者的恶性肿瘤都能发挥有效的抑制作用。但是，阐明的二甲双胍抑制癌症的机制主要有以下几种：二甲双胍激活AMPK信号通路；二甲双胍调控胰岛素/IGF-1轴；二甲双胍活化caspase分子或是二甲双胍上调/诱导microRNA的表达。

而张箴波教授与郑文新教授，首次证明二甲双胍可以通过降低IDH1表达，消除化疗抵抗，抑制恶性肿瘤的发生！

异柠檬酸脱氢酶(IDH)异常表达是一些组织癌变的原因之一，研究发现多种肿瘤均存在IDH1和IDH2突变，并促进了肿瘤细胞增殖。此外，多项研究表明IDH1参与癌症的化疗抵抗，表观遗传修饰也能促进化疗抵抗。但是IDH1是否通过表观遗传修饰参与二甲双胍诱导的子宫内膜癌化疗敏感性尚不完全清楚。

研究人员通过免疫组化和Elisa实验评估了IDH1在子宫内膜组织和血清中的表达，发现在子宫内膜癌组织中，IDH1阳性染色阳性率高于增生期子宫内膜组织，与正常对照组相比，患者血清中IDH1水平升高更为明显。（图A，B）

（A）：IDH1在子宫内膜组织中过度表达；（B）*p

进一步进行的TCGA数据库检索发现，在所有登记的子宫内膜癌患者中，IDH1的突变率均

结果发现，与原代子宫内膜细胞相比，Ishikawa、Spec2、HEC-1A和HEC-1B细胞系的IDH1水平更高，这些数据表明IDH1可能与子宫内膜癌有关。（图D）

（C）：EC患者血浆中IDH1水平与健康对照组比较；（D）：Western blot检测法显示的IdH1在EC细胞系和原代培养的子宫内膜细胞中的表达。

加强化疗疗效：二甲双胍或可一试！

虽然越来越多的证据表明二甲双胍能抑制多种肿瘤的生长，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和子宫内膜癌，但分子机制一直未能确切阐明。然而，在这项研究中，研究人员发现，二甲双胍通过降低IDH1表达，对子宫内膜癌产生明显抑制作用。

细胞生长分析表明，与顺铂或紫杉醇联合，二甲双胍对子宫内膜癌的生长有明显的抑制作用。为了确定是否是因为降低IDH1表达发挥了作用，研究人员将癌细胞IDH1基因敲除，结果发现，转染siIDH1显著下调了IDHI的表达，并减少了化疗激活的子宫内膜癌细胞。这提示IDH1在二甲双胍增强化疗敏感性中起重要作用。

二甲双胍作用信号通路

研究人员借助Dot blot实验评估二甲双胍处理或质粒转染后整体的羟甲基化水平，并利用基因检测IDH1启动子区域抗氧化应答元件的活性，通过SRB实验检测了癌细胞对化疗药物的敏感性。结果显示，二甲双胍能够阻断IDH1-α-KG信号，这有助于下调Nrf2通过介导的TET1的DNA羟甲基化修饰水平，并消除化疗抵抗。

同时，研究人员进一步观察到Nrf2能够结合到IDH1启动子区域的抗氧化应答元件，并激活IDH1-α-KG-TET1-Nrf2调控回路，增强癌细胞的化疗抵抗能力。因此，IDH1-α-KG-TET1-Nrf2信号途径在癌细胞的化疗抵抗方面有重要作用，而二甲双胍联合化疗治疗有望解决化疗抵抗问题。

小 结

二甲双胍是一种安全、经济、有效的治疗糖尿病的药物， 同时在抗肿瘤领域展现着越来越广阔的应用前景，对于二甲双胍的抗肿瘤机制的研究逐步完善以及二甲双胍在基础实验中体现出的对于子宫内膜癌细胞的影响能力，都提示着二甲双胍很可能成为子宫内膜癌的治疗以及预防的新思路和方法，为子宫内膜癌的患者带来福音。