来源 / 医学界内分泌频道
本周提要
30年20倍，中国的小胖墩太多啦！
改善疼痛，骨关节炎患者的福音~
JAMA：用NPH与长效胰岛素类似物效果相似，但更实惠！
DOI: 10.1038/s41366-018-0129-7.
随着经济的快速发展，许多国家儿童青少年的超重或肥胖问题堪忧，在中国也是如此。最近，一项由北京大学领衔的中国学龄童发育迟缓、消瘦和超重的趋势研究，历经30年调查分析，结果发表在International Journal of Obesity （IF：5.48）上。
Fig 1.1 研究发表在International Journal of Obesity期刊
研究在1985~2014年的近30年间，共纳入了全国近150万名7岁~18岁的儿童及青少年体重数据，并对其按地区、性别、社会经济因素等进行了具体分析。
结果发现，整体上，发育迟缓和消瘦的人群比例均逐渐下降，而超重的人群则持续上升。其中，发育迟缓的患病率从1984年的16.4%下降到了2014年的2.3%；消瘦的患病率也从8.4%下降到了4.0%（p for trend <0.01）。
Fig 1.2 1985-2014年发育迟缓、消瘦、超重的患病率
与此同时，超重的患病率却从1985年的1.1%翻了20倍。到了2014年已经达到了20.4%（p for trend <0.01），男孩超重的情况比女孩更严重（26.2% vs 4.7%）。原本“百里挑一”的小胖墩，到如今不到5个孩子中就会有1个！
城乡相比较，城市的学龄儿童其发育迟缓的患病率一直低于农村，而超重的患病率则一直高于农村，但两种情况的城乡差异越来越小。1985年，城市的消瘦患病率高于农村，而2000年后，这一趋势反转。
此外，男孩消瘦的发病率一直高于女孩；但超重的发病率和女孩相比却在1985-2010年持续走高，直到2014年才稳定。这一调查结果对于根据地区和性别制定儿童营养方针和公共卫生政策有重要的指导意义。
REF: Yi Song, Anette Agardh, Jun Ma, et al. (2018). National trends in stunting, thinness and overweight among Chinese school-aged children, 1985–2014. International Journal of Obesity, published online 18 Jun 2018. doi: 10.1038/s41366-018-0129-7.
DOI: 10.1126/scisignal.aao2060
许多患有骨关节炎或其他骨骼肌肉疾病的中老年人常常饱受疼痛之苦，出了问题的骨头关节之间的机械刺激会直接激活伤害感受神经元（nociceptive neurons）并通过一系列的神经传导让人感受到疼痛。不过，最近发表在Sci Signal上的一项研究发现了一种蛋白，其过表达能够缓解这类机械性疼痛。
Fig 2.1 研究发表在Sci Signal
这项来自伦敦大学学院（University College London）的研究发现的蛋白被称为膜联蛋白A6（annexin A6），它是一感觉神经元及其衍生的细胞系中的膜相关钙结合蛋白；其缺陷可导致小鼠对机械刺激敏感性增加，而过表达这一蛋白则能改善骨关节炎小鼠的机械性疼痛，有望用于抑制慢性机械性疼痛。
Fig 2.2 Anxa6 KO小鼠对于疼痛刺激更敏感
研究人员首先构建了一种Anxa6基因敲除的Anxa6 KO小鼠，与基因野生的WT小鼠相比，两者对于毛发“撩拨”的反应没有显著差异，但Anxa6 KO小鼠对于疼痛刺激的感受阈值更低（P < 0.01）。说明Anxa6基因敲除后，小鼠对于疼痛刺激更敏感。
Fig 2.3 Anx6a敲除则SA电流密度减少
随后研究人员培养了来自Anx6a KO和WT小鼠的感觉神经元，对其施以机械刺激，观察其机械激活（mechanically activated, MA）的电流，并根据其MA电流的变化定义快速适应（RA）、中等适应（IA）和缓慢适应（SA）的电流。
Fig 2.4 Anx6a过表达则SA电流密度增加
结果发现，虽然在两种小鼠中引发动作电位的阈刺激是类似的。但在Anxa6 KO小鼠中出现的RA和IA电流密度增加，SA电流密度减少，提示膜联蛋白A6可能在产生SA电流中有作用。而在后来构建的Anax6a过表达模型中的试验结果则正是出现一种相反的趋势，RA和IA电流密度减少，SA电流密度增加。更深入的研究发现，通过过表达骨关节炎小鼠的ANXA6能够降低其机械性疼痛。
Fig 2.5 Anx6a过表达的肢体承重更多，提示疼痛减轻
而除了此次确定的膜联蛋白A6之外，还有一系列的蛋白如TRPC3、TRPC6喝TRPA1可能与机械感觉传导相关，这些相关的机制可能在未来能用于疼痛的基因治疗。
REF: Ramin Raouf, Stéphane Lolignier, Jane E Sexton, et al. (2018). Inhibition of somatosensory mechanotransduction by annexin A6. Sci Signal, 11, eaao2060, published online 19 June 2018. doi:10.1126/scisignal.aao2060.
DOI: 10.1001/jama.2018.7993.
2型糖尿病的治疗通常从生活方式干预或二甲双胍开始，不过最终还是有14%-25%的患者需要使用胰岛素才能控制好血糖。胰岛素的种类很多，如中性鱼精蛋白胰岛素（neutral protamine insulin hagedorn, NPH）和基础胰岛素类似物（basal insulin analog）。
在基础胰岛素类似物中，长效胰岛素类似物能够降低夜间低血糖的风险，但是用这种胰岛素能否降低2型糖尿病患者发生严重低血糖的或改善血糖控制的风险呢？
Fig 3.1 研究发布在JAMA上
2018年6月23日，一项发布在美国糖尿病协会78届科学大会上的研究就试图回答这一问题，相应的文章及编辑评论在同日发表在了JAMA上。在这项研究中，有2.5万名平均年龄60.2岁的2型糖尿病患者接受了胰岛素治疗，平均随访了1.7年。
Fig 3.2 首次低血糖相关急诊就诊或住院
结果发现，使用基础胰岛素类似物的1928名患者中有39人次的低血糖相关急诊就诊或住院经历（11.9/1000人·年, 95%CI 8.1-15.6），而在23651名使用NPH的患者中有354人次（8.8/1000人·年, 95%CI 7.9-9.8），两组之间的差异为3.1/1000人·年（p = 0.07）。
Fig 3.3 两种胰岛素使用者低血糖相关急诊就诊或住院风险没有差别
在匹配的4428名患者中，使用基础胰岛素类似物的患者其低血糖相关急诊就诊或住院风险与使用NPH的患者没有区别（RR 1.16, 95%Ci 0.71-1.78）。
Fig 3.4 使用胰岛素1年后HbA1c降低差异不大
使用胰岛素1年后，基础胰岛素类似物使用者的HbA1c从9.4%下降到了8.2%，而NPH使用者从9.4%下降到了7.9%。
Fig 3.5 来自耶鲁大学医学院的Kasia J Lipska MD, MHS, BS
因此，使用基础胰岛素类似物与NPH相比在降低低血糖相关急诊就诊或住院风险上没有区别。这项研究的作者，来自耶鲁大学医学院Kasia J Lipska博士谈到：“在1型糖尿病患者中，使用基础胰岛素类似物或许能给患者带来获益，但在2型糖尿病患者中则收效甚微。我们发现，尽管这种胰岛素比较昂贵，但它还是正在成为患者的默认选择，而患者正在努力负担起这种胰岛素。这就是我们做这一研究的初衷，再次强调NPH作为大多数2型糖尿病患者的一线选择或许能减轻大家的经济负担。”
REF:
[1] Kasia J. Lipska, Melissa M. Parker, Howard H. Moffet, et al. (2018). Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA, published online 23 Jun 2018. doi: 10.1001/jama.2018.7993. Presented in part at the American Diabetes Association’s 78th Scientific Sessions; June 23, 2018; Orlando, Florida.
[2] Matthew J. Crowley & Matthew L. Maciejewski. (2018). Revisiting NPH Insulin for Type 2 Diabetes - Is a Step Back the Path Forward? JAMA, published online 23 Jun 2018. doi: 10.1001/jama.2018.8033.
[3] Lisa Nainggolan. Human Insulin Could Be Front-Line for Many With Type 2 Diabetes, Medscape, June 24 2018. Available at: https://www./viewarticle/898485 Last assessed on 2018-06-25.
