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医统论剑76—肺癌—纳武单抗 伊匹单抗免疫联合治疗高肿瘤突变负荷NSCLC患者(CheckMate ...

 paul2020 2018-07-03

本期特邀专家为中山大学附属肿瘤医院蔡修宇教授,进行专家点评。医统江湖团队期待更多的临床专家加入,一起来给大牌研究找找茬


解读医师&解读统计师

医师:杨佳柠

复旦大学附属肿瘤医院

放疗科研究生

消化道肿瘤放射治疗学

统计师:莫淼

复旦大学附属肿瘤医院

统计师


Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer

with a High Tumor Mutational Burden

背景

纳武单抗联合伊匹木单抗在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的1期临床试验中显示出了不错的疗效,而且肿瘤突变负荷这一指标可作为潜在的获益标志物。在这个开放标签、多中心临床3期实验中,我们在高肿瘤突变负荷(≥10个突变每兆碱基)的患者中,探索纳武单抗联合伊匹木单抗治疗对比化疗的无进展生存(PFS)。


方法

入组未经化疗治疗过的、IV期或复发NSCLC患者。肿瘤的程序性死亡配体(PD-L1)表达水平≥1%的患者按1:1:1的随机比,分别分配至纳武单抗与伊匹木单抗联合治疗组,纳武单抗联合化疗组及单纯化疗组。应用FoundationOne CDx方法测量肿瘤突变负荷。


结果

在具有高肿瘤突变负荷的患者中,纳武单抗与伊匹木单抗联合治疗组的PFS显著长于化疗组。1年PFS率在纳武单抗与伊匹木单抗联合治疗组为42.6%,化疗组为13.2%,中位PFS为7.2个月(95%可信区间:5.5至13.2个月)对比5.5个月(95%可信区间:4.4至5.8个月)(HR:0.58,97.5%可信区间:0.41至0.81;p<><>


结论

在高肿瘤突变负荷的NSCLC患者中,不论PD-L1的表达水平如何,一线应用纳武单抗联合伊匹木单抗对比化疗,PFS可得到显著延长。该结果进一步验证了纳武单抗联合伊匹木单抗在NSCLC患者中的获益,以及肿瘤突变负荷可作为患者选择的标志物。(资金赞助:Bristol-Myers Squibb and Ono Pharmaceutical; CheckMate 227 ClinicalTrials.gov number, NCT02477826)


文献解读

本期分享的是20184月发表在新英格兰医学杂志上的Checkmate227研究:Nivo+Ipi免疫联合治疗高肿瘤突变负荷(TMB)NSCLC患者。

研究背景

关于晚期NSCLC的综合治疗,根据不同的分子标志物、采用不同的治疗方式联合,患者生存期可以得到不同程度的延长。关于晚期NSCLC的免疫治疗研究,存在明显的前移趋势,由后线治疗逐步转向一线治疗。

以上研究都是将免疫治疗作为晚期NSCLC一线治疗,治疗策略各有不同。其中获得阳性结果的,Keynote024采用的是Pembrolizumab单药;Keynote189Pembrolizumab+化疗;Impower150则是Atezolizumab+Bev+化疗。

近期免疫治疗十分热门,其中也存在很多问题需要进一步探索。首先,免疫治疗的总体反应率较低,在未经筛选的全人群中,反应率约为20%。而免疫治疗一旦产生反应,则疗效持久。许多研究仍在寻找有效的疗效预测因子,来筛选出能从免疫治疗中获益更多的患者群体。

目前临床将PD-L1表达情况作为疗效预测因子,但PD-L1/低的判断界值在各研究中不尽相同:1%5%50%都有。例如,Keynote024采用50%为界值,将大批患者排除在外。此外,PD-L1表达水平在治疗中存在动态变化,给监测及评估带来了一定难度。其他预测标志物也在研究中,例如肿瘤浸润淋巴细胞:“冷肿瘤”/“热肿瘤“;肠道微生物组;肿瘤突变负荷:测序技术的普及和优化;肿瘤新抗原。

鉴于一线免疫单药治疗人群存在高度选择性,如何把免疫治疗推到应用到更广泛人群,使他们得到更大获益呢?综合多项研究发现,免疫治疗在联合应用时,疗效似乎不受PD-L1表达高低的影响;是否可能存在其他标志物可用来预测免疫联合治疗疗效?这是免疫联合治疗的一个重要方向。

CheckMate227研究正是针对双重免疫联合治疗,其中纳武单抗是PD-1通路抑制剂,伊匹木单抗是CTLA-4/B7通路抑制剂,这两条通路作用于免疫激活不同的条件,可产生协同作用。

前期的I期研究(CheckMate012),对该双免疫联合治疗方案的最佳剂量进行了探索。左边的三种剂量探索是参考黑色素瘤以及肾癌的研究中的剂量。研究者发现,在这些剂量下免疫联合免疫会出现毒性大、耐受性差的情况。因此,研究者开始探索右侧的剂量组合。首先,Nivo 1mg/kg联合Ipi,由于降低了Nivo剂量,会导致ORR降低。于是研究者将Nivo剂量提高到3mg/kg,观察到了较好的疗效。如何联合Ipi呢?研究者发现,Ipi剂量增加时,疗效可能更好。因此,基于该项I期研究结果,CheckMate227研究选择了Nivo3mg/kg Q2W + Ipi 1mg/kg Q6W的剂量方案,探索免疫联合免疫的治疗策略NSCLC患者中的疗效,它是一项随机化、开放标签、多中心的III期临床研究。

研究设计

回顾前一期关于Keynote189研究的解读,在非鳞NSCLC一线治疗中免疫(Pembrolizumab)联合化疗vs化疗,呈现出较理想的结果。同时也留下一个问题:免疫联合化疗vs免疫单药,效果如何?本期解读的CheckMate227研究就包含了这一话题,它相当于在Keynote189基础上增加了更多比较类型,整体上涉及免疫联合免疫、免疫联合化疗、免疫单药、化疗(双药)四种策略之间的比较。本次解读主要针对目前已公布的免疫联合免疫vs化疗的结果,即整体设计中的1a和1b的一部分,暂不涉及与Keynote189设计相似的part2。

根据本研究Protocol中公开的信息,最初的研究设计并不是这样。首先来看一下初始研究方案(2015.05.29)。

最初设计是将患者按照PD-L1表达情况(表达或不表达)分两个队列,相当于两个独立的RCT,α分别设为0.05,分别进行随机化分配至不完全相同的3个治疗组。在PD-L1表达阳性的人群中,治疗组分别是:Nivo单药;Nivo+Ipi联合;单纯化疗。在PD-L1不表达的人群中,治疗组分别是:Nivo+Ipi联合治疗;双免疫联合4疗程后改Nivo单药维持;单纯化疗。样本量按1:1设计,两个队列分别是990例,预期需筛选2475。初始方案的研究终点设计如下:

本研究先后经过了4次重要的方案调整。最大的调整在于,第1次去掉E组、增加G组即免疫联合化疗组,第4次引入TMB相应调整研究目标、统计分析计划、研究终点等。另外根据第4版protocol相比第1版的内容变化推测,期间增加了关于Part2的设计,并将整个研究区分1a、1b和2三个部分。

Protocol中关于每次调整的原始描述如下,部分信息暂时未公开。

因此,经历4次主要调整后,当前研究设计Part1如下(Part2暂未公开):

调整后的CheckMate227 Part1研究设计概况如下。20158月开始入组,201611月入组结束(也就是说,2017年引入TMB时患者入组已结束),数据锁定在20181月,初步结果在今年416日发表。

调整后的研究终点如下。主要研究终点分包含2部分:一是基于TMB选择人群(TMB10双免疫联合vs化疗的PFS结果(独立委员会评估)比较,一是基于PD-L1选择人群双免疫联合vs化疗的OS结果比较。 

Protocol显示,基于TMB选择人群设有1个主要研究终点、3个次要研究终点,并且根据Hierarchical原则按一定次序进行检验。主要研究终点α=0.05/2=0.025(图示有误)。第1个次要研究终点是免疫单药vs化疗的PFS结果,另外2个次要终点是对应前述2个人群和比较类型相应的OS结果。这样的检验次序的确定,可能主要是考虑OS数据收集要晚于PFS,并没有提供PFS比OS更容易出现阳性结果的明确依据。而文中仅提及研究终点2、3,未提及4。并且目前只报道了1、2,尚未报道OS结果。

本次报道结果主要是基于Part1两个主要研究终点中的第1个,即基于TMB水平选择人群的分析。那么,针对经选择人群的分析,样本量是否依然足够?研究者对此进行了事后的样本量验证,预期高TMB人群双免疫联合治疗对比化疗HR0.66(中位PFS6m提高至9.1m,所需样至少为265人,而实际纳入符合该分析条件的患者有299人。

对于这样事后的样本量估计,其实存在一定的风险。换句话来说,可以认为是没什么悬念,因为只要把HR设定为合适的某个值,总能计算出一个小于实际人数的“所需样本量”。因此,事后估计受人为因素影响较大,存在一定的数字游戏风险。

下面谈谈本研究主要探索的疗效预测标志物:肿瘤突变负荷是指在肿瘤细胞基因组中评估基因的编码区发生体细胞突变(碱基置换、插入/缺失)的数目,计算的方法是去除胚系突变后每兆碱基(Megabase)中的突变数目。最开始的评估技术是采取WES21,522 genes-coding regions,较为耗时,不适用于临床实践。本研究中采取了改良的方法:FoundationOne CDx。它是FDA批准的肿瘤个体化治疗的基因工具,采用324个基因panel做基因测序(NGS),用以分析TMBNGS方法检测时间较短,适合临床应用。研究发现,WESNGS检测结果相关性良好,NGS可以很好地替代WES在临床应用。

那么,界定高TMB水平的Cutoff值是如何选择的呢?首先,选择TMB≥ 10Mut/Mb主要是基于CheckMate568研究结果,也是Nivolumab+Ipilimumab一线治疗NSCLCII期研究。从ROC曲线图可以看出TMB大小和ORR的关系在9-10附近表现最佳,对应曲线下面积为0.73。从统计学角度来看,这只是一个刚刚满足显著差异标准的结果,并不是非常显著的差异性区分结果。从临床角度来看,TMB≥10与TMB<>同为双免疫联合,本研究依据该结果选择10Mut/Mb作为主要界值。

次要研究终点中,Nivo单药对比化疗的部分选择了13Mut/Mb作为界值,则是参考CheckMate026研究关于TMB的回顾性分析结果,显示高TMB人群中Nivo单药对比化疗具有明显优势。并且这项回顾性分析将TMB水平与PD-L1表达状态进行综合分层,在PD-L1表达低的人群中,如果TMB高的话,也更容易从Nivo中获益。而如果两者都高,则是获益最好的亚组。 


结果解读

上图是针对Part1的患者入组情况以及基于TMB选择的人群结果。总共筛选2877例患者,排除标准包括已知EGFRALK突变;自身免疫性疾病;未治疗的CNS转移等。纳入随机的患者1739例,包括两个队列:PD-L11%N=1189PD-L1<>N=550。分别以组织学类型作为分层因素,111随机分配至3治疗组。

对所有入组患者回顾性进行TMB检测1739例患者中TMB可评估的1649例,占94.8%;经评估后可得到可靠TMB结果的1004例,占总人群的57.7%其中,TMB10 mut/Mb的总共444例,占可评估人群的44.2%,包括双免疫联合治疗组139例与单纯化疗组160例。因此,若高TMB确实是有效的疗效预测因素,预计约40%的可评估患者能从中获益,但不是每个人都满足评估条件。

本研究探索了TMBPD-L1表达的关系从图中可以看出,TMBPD-L1不存在明显的相关关系,可能是与PD-L1无关的独立预测因素,为二者联合预测疗效的思路提供了依据和基础。

研究附件中展示了全部患者人群与高TMB选择人群在各个治疗组之间的基线情况比较,但目前只公布了除免疫联合化疗组以外的三个治疗组的情况,基线分布是相似的。

对于高TMB患者,虽然没有针对该亚组进行前瞻性随机分组,其基线特征分布在双免疫治疗组与化疗组之间较为均衡。

关于治疗完成情况,免疫治疗并未对治疗时间作限定,若研究者认为患者可以从免疫治疗中持续获益,那么免疫治疗可以一直继续下去,前提是不发生严重的毒性反应。可以看到,在双免疫治疗组中,继续原治疗方案的比例很高,高于化疗组。同时,毒性反应在双免疫治疗组中也有所升高。当化疗组的病人已经完成所需化疗时长,可以不再继续化疗;非鳞NSCLC患者可在双药联合化疗一定疗程后只采用培美曲塞单药维持治疗。 

关于进展后治疗情况,高TMB患者中,化疗组30%接受了后续免疫治疗,存在类似crossover的影响,但并不是crossover到研究组,因为还存在免疫单药与双免疫联合的区别,且一部分患者使用了其他免疫药物,如Pembro等。

基于TMB患者的主要研究终点比较双免疫治疗组对比化疗组的PFS疗效mPFS1y-PFS1). ITT人群1y-PFS30.9 vs 17.0% (HR=0.83, 95%CI: 0.72-0.96)mPFS: 4.9 vs 5.5mmPFS没有达到显著差异。从生存曲线来看,前期趋近于重合,后期曲线逐渐分开,这是由于免疫治疗发挥疗效一般需要较长时间,而一旦发挥作用以后持续时间较长。2). TMB 可评估人群:呈现出与ITT人群相似的趋势,1y-PFS: 32.1 vs 15.2% (HR=0.83, 95%CI: 0.68-0.99)mPFS: 4.9 vs 5.5m3). 高TMB人群:两个指标均具有统计学显著差异,1y-PFS42.6 vs  13.2% (HR=0.58, 95%CI: 0.41-0.81);mPFS: 7.2 vs 5.5m (p<>4). 低TMB人群两个指标均不具有统计学显著差异,1y-PFS25 vs  17% (HR=1.07, 95%CI: 0.84-1.35);mPFS: 3.2 vs 5.5m (NS)。

高TMB患者中,次要研究终点ORRDoR双免疫联合治疗组均表现出显著优于化疗组的疗效:前者总反应率更高,且反应持续1年以上的患者比例远远高于化疗组。

研究者针对PD-L1表达状态进行了亚组分析,分别在高TMBPD-L1高表达与TMBPD-L1低表达患者中,比较双免疫治疗组和化疗组的疗效差异。结果发现,两个亚组中1y-PFS均存在显著差异,即TMB患者不论PD-L1表达状态,PFS均能从双免疫联合治疗获益

此外,研究者还针对组织学类型进行了亚组分析,认为高TMB患者中,无论鳞癌、非鳞癌均存在双免疫治疗的PFS获益。但从图上可以看到,鳞癌患者的HR值95%CI是包含1的,只能得到存在获益趋势的结果。主要受前期生存曲线交叉的影响,后期存在较明显的分离趋势。 

其他亚组分析结果可见,大部分亚组均呈现双免疫联合治疗获益的趋势。

关于次要研究终点Nivo单药对比化疗PFS结果,分析人群为高TMB界定为≥13 Mut/MbPD-L11%的患者,其PFS结果并未发现统计学差异。

此外,研究者还展示了高TMB10 Mut/MbPD-L1阳性患者3个治疗组的PFS比较结果:Nivo+Ipi组对比化疗组具有明显的PFS获益(同前PD-L1亚组分析结果);Nivo+Ipi组对比Nivo单药组疗效较好,但其差异并无统计学意义


安全性方面,总体的不良反应情况在两组间类似,但因不良反应停药的患者在双免疫治疗组相比化疗组多了一倍。

而免疫双药与单药相比,双药毒性略大。总发生率以皮肤反应较高:33.9 vs 20.7%3-4级不良反应发生率以肝功能异常为最高:8.0 vs3.3%

治疗相关性死亡在两组间均有发生。Nivo+Ipi组:1.2%7人),其中3人肺炎,1人心包炎,1人急性肾小管坏死,1人循环衰竭,1人心包填塞。化疗组:1.1%6人),其中2人脓毒症,1人多发脑梗死,1人间质性肺炎,1人血小板减少,1人恶性高热伴脓毒症。


讨论与思考

本研究主要结论如下:具有高TMBNSCLC患者一线应用Nivo+Ipi联合免疫治疗对比化疗,PFS显著获益,且无论PD-L1表达状态如何;确立了Nivo+IpiNSCLC患者的获益价值;为以TMB作为疗效预测标志物筛选目标人群的后续研究提供了依据。

根据目前公布的数据,值得注意的是,本研究的TMB检测均为事后检测,在治疗组间无法保证其他基线因素恰好均衡,因此,基于高TMB人群的这部分结果并不是真正意义上的RCT,仍有待更多前瞻性研究验证。此外,鳞癌亚组结果存在差异趋势,但没有达到统计学显著,从KM曲线来看,主要受早期PFS存在交叉的影响,期待OS结果。

回顾一下梁斐统计师总结出的肿瘤免疫治疗研究中PFSOS之间的关系:


免疫治疗如此热门,关于免疫治疗反应的评估以及与传统评估标准的差异也是研究者关心的热点,尤其是关于“假性进展”现象。免疫治疗过程中,部分由传统疗效评价标准评价为进展的患者,继续免疫治疗后可显现出ORSD,发生率约为10%。主要原因是肿瘤内部发生炎症反应使得肿瘤体积增大/出现可见的其他小病灶;随着炎症反应的消退及肿瘤组织的退缩,逐渐显现出临床改善。某些患者中肿瘤生长的速度会快于肿瘤免疫反应发生的速度;经过足够时间后,免疫反应占优势,临床改善愈发明显。本研究中,免疫治疗的患者经RECIST 1.1标准评价为疾病进展时,若认为有临床获益且患者可耐受,可继续原方案治疗。


总结和比较目前的NSCLC一线免疫治疗策略:Keynote 024Checkmate 026都是单药免疫治疗对比化疗,差异主要在于PD-L1界值的选择,将界值提高到>50%可以看到mPFSORROS的显著获益。因此,Pembro获批用于NSCLC满足PD-L1>50%的患者的一线治疗。但是,PD-L1>50%的患者在临床上比例较少,对整体人群获益有限。如何突破PD-L1界值的限制,让更多患者受益?研究者们开始探索各种联合治疗的策略,例如Keynote189Pembro+化疗 vs. 化疗,结果是不论PD-L1表达水平如何均有获益。本研究Checkmate 227也尝试突破PD-L1界值的限制,其中针对PD-L1<>Nivo+Ipi vs. Nivo+化疗 vs. 仅化疗,试图一次解决三组策略的比较,并加入TMB进行疗效预测价值的研究,期待后续OS结果。

因此,肺癌免疫治疗领域的进一步发展方向可能主要在于:多种联合治疗策略如何选择?免疫联合免疫 vs 免疫联合化疗二者比较又将如何?免疫联合抗血管生成治疗(IMpower150);免疫联合放疗;上述治疗策略选择时优先顺序如何考虑?本研究中TMB的预测价值主要针对双免疫治疗,那么TMB对于免疫联合化疗的预测作用又将如何?以及TMB对于免疫单药是否也存在具有临床意义的Cutoff值?以上问题期待更多研究来探索。

(感谢叶仁仁文字整理)

专家点评 之 你问我答

Nivolumab联合Ipilimumab vs化疗的中位PFS为7.2 vs 5.4个月,是否有意义?

Nivolumab联合ipilimumab与化疗相比中位PFS的差异与总体改善的结果是一致的。然而,通常中位PFS不是阐明免疫治疗获益的最有效方法,免疫治疗的临床获益特征多表现为疗效反应的持续性和OS长拖尾效应。而227研究在高TMB(≥10mut / Mb)(HR = 0.58)的患者中,Nivolumab联合ipilimumab与化疗相比具有更好的PFS临床获益。且与化疗相比,免疫联合治疗的临床获益更持久,1年无进展生存率和≥1年持续反应率几乎是化疗组的3倍(1年PFS率= 43%比13%;中位DOR = NR与5.4月; ≥1年持续反应率68%vs 25%) 

Nivolumab联合Ipilimumab与Nivolumab单药治疗相比疗效如何? 其获益是来自Ipilimumab吗?

在高TMB(≥10mut / Mb)患者中,与nivolumab单药治疗相比,Nivolumab 联合 ipilimumab有更持久的PFS获益(HR = 0.75; 95%CI:0.53,1.07),表明ipilimumab的确在组合疗法中有助于临床获益(注意,此结论仅在≥1%的PD-L1患者中得出,因为只有这组患者在随机后接受nivolumab单药治疗)。

在高TMB(≥13mut / Mb)患者中未观察到Nivolumab单药治疗与化疗相比的PFS获益?为什么此数据与Checkmate 026不同?

在TMB≥13mut / Mb患者中,Nivolumab单药治疗与化疗PFS获益相似(PFS HR = 0.95; 97.5%CI:0.61,1.48; P = 0.7776)。 CheckMate 026中TMB的评估是一项探索性的回顾性分析,按三分位法对患者进行分组。探索性分析存在高估效应大小的风险,必须在独立研究中进行确认,并在保证足够的样本量的前提下进行预先计划。在Checkmate 227中,在TMB选择的患者中验证nivolumab联合ipilimumab组的样本量是单药治疗组的2倍。关于Checkmate 026和Checkmate 227之间观察到的差异有许多假设,仍有待进一步分析。

与历史数据对照相比,化疗组的表现如何?

尽管用于化疗的ORR和PFS与之前试验结果相似,但与先前的数据相比,Checkmate 227中的化疗组OS(中位OS 16.4个月)还是相对较高。据报道约三分之一化疗组患者(31%)接受了后续免疫治疗,其中≥10mut / Mb TMB的患者更倾向于从免疫治疗中获益(如果排除未进展的患者则为38%)。

获取TMB数据的成功率是否能代表真实世界中可获得TMB数据的成功率?

Checkmate 227中报道的TMB可评估患者为58%,主要受限于肿瘤组织的数量和质量,因为生物标志物分析结果最初并未包含在研究中。在临床场景中,对于有TMB检测意向,并且可以收集并提供足够数量和质量的肿瘤样本时,预期可以对80%至95%的患者TMB成功检测。 

为什么Checkmate 026,CheckMate 227和Keynote 042的结果在PD-1单药治疗方面有所不同? Pembrolizumab比Nivolumab更好吗?

由于试验有不同的设计、患者人群(包括地域差异)和对比药物,不同临床试验间的交叉比较需要谨慎。例如,在CheckMate 026中允许交叉设计,并且可以使用二线 Nivolumab / I-O,包括美国在内。在Keynote 042中,交叉规则尚未确定,入组国家包括非洲,亚洲,欧洲,北美和南美的28个国家。试验的规模和主要研究终点也不同。

Keynote 042已宣布该研究达到其主要研究终点总生存(OS)。

CheckMate 026中,Nivolumab组的OS与化疗相似,都与历史对照有良好的相关性(1年时56%和53%的患者存活,中位OS分别为14.4和13.2个月)。化疗组60%的患者接受后续的Nivolumab治疗,或者通过研究内的交叉或研究后商业方式获取。

CheckMate 227中PD-L1差异患者群体的OS获益尚未知。

Checkmate 568,Checkmate 227与Checkmate 012:这3个一线 NSCLC研究结果有何不同?

这3个一线 NSCLC研究的结果是一致的。

在Checkmate 568的AACR报告中表明,Nivolumab 3 mg / kg Q2W加低剂量ipilimumab 1 mg / kg Q6W有效且耐受性良好,这与以前使用优化剂量方案的报告一致;

TMB较高的患者ORR较高,≥10mut / Mb是转折点,Cutoff TMB≥10mut / Mb的选取源于ROC标准曲线;

TMB和PD-L1是独立的生物标记,这与以前的研究一致;

PD-L1和TMB可区分不同的NSCLC人群;

PD-L1和TMB独立与更好的ORR和PFS相关。

PD-L1表达和高TMB是否能识别独特或重叠的患者群体?

TMB是一种可靠的生物标志物,可有效识别可能受益于nivolumab联合ipilimumab作为一线治疗的患者,同时提供可指导使用靶向治疗的多种潜在有对应治疗方法的肿瘤基因(通过下一代测序)。同时,研究结果表明TMB和PD-L1是独立的生物标志物,与以前的报道一致。PD-L1分布在TMB≥10和<10 mut=""><1%具有相似获益。与之前的报道一致,checkmate>

在试验进行中添加研究终点是否符合标准?评估高TMB患者的第二个主要研究终点是何时添加的?

在试验进行过程中根据外部数据分析成果更改试验设计的临床试验,Checkmate 227并不是首例。在2017年10月之前,与研究指导委员会成员讨论后,分析计划最终确定之前,对数据进行任何功能性揭盲之前以及数据库锁定之前,对方案进行的修订,纳入新的共同主要研究终点高TMB患者的分析。 注意,初始假设检验nivolumab 联合 ipilimumab与化疗对PD-L1分层患者的OS仍然是一个共同的主要研究终点。

为什么选择nivolumab 3 mg / kg Q2W联合ipilimumab 1 mg / kg Q6W剂量用于Checkmate 227而非Q12W?

在Checkmate 012中,Q6W和Q12W队列都包含低剂量和低频率的ipilimumab用药,获得了疗效改善和可控的耐受性。其他肿瘤类型的数据表明,为获得最佳疗效需要增加ipilimumab用药频率,因此选择了Q6W,既可以避免危及任何长期疗效,同时在NSCLC患者中具有可耐受的安全性。


原文链接

https://www.ncbi.nlm./pubmed/29658845


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