 不要神的光环，只要你的平凡， 此心此生无憾，生命的火已点燃。 “领导，我求求你别再追查印度药了行吗？我病了三年，四万块钱的一瓶正版药，我吃了三年。房子吃没了，家人被我吃垮了。现在好不容易有了便宜药，你们非说它是假药，那药假不假我们能不知道吗？那药才500块钱一瓶，药贩子根本不挣钱。谁家能不遇上个病人，你就能保证你这一辈子不生病吗？你把他抓走了，我们都得等死。我不想死，我想活着。行吗？” 一部集娱乐与感动的零差评电影 基因检测是衔接着上游药厂、药物与下游医院、病患的中间桥梁，尤其在精准医疗的浪潮中，基因检测起着至关重要的作用，比如靶向药物研发，伴随诊断，补充诊断等。那么，从事基因检测的我，为什么要推荐《我不是药神》这部游弋于命与利、法与情边缘的电影呢？ 我不想死，我想活着，一条人命到底值多少钱？老百姓患癌买不起进口靶向药，买印度的仿制药就违法！违法有人管，买不起药的问题谁来管？基因检测有人管，买不到药的问题谁来管？活着有人管，濒临死亡的人谁来管？我没办法说谁对谁错，但是会带给我深深的思考！（我看了点映，但我不剧透） 在看《我不是药神》之前，您可能还需要了解这些基本知识： ? 到底什么是专利药、原研药以及仿制药呢？ ? 到底什么是假药？什么情况下按假药论处？ ? 真正的原研药与仿制药的区别到底在哪里？ ? 为什么印度可以仿制专利药？中国却不行？ ? 为什么格列卫可以治疗慢性粒细胞白血病？ ? 基因检测在肿瘤领域中的应用方向与地位？ ? 千万不要以身试法，陆勇的案例只是个案？ 真实故事的原型主人公陆勇在34岁那年确诊慢性粒细胞白血病（Chronic Myelocytic Leukemia，CML），等待骨髓移植的过程中，主要靠服用瑞士诺华产的抗癌药“格列卫”进行维持，这个靶向药物很贵，且只能自费，吃了两年，陆勇花了56.4万元。 不堪重负的他通过其他渠道改用了印度仿制药，而这种药的价格只有专利药“格列卫”的二十分之一。陆勇后来将印度仿制药又推荐给了其他病友，还帮忙代购。 然而根据我国《药品管理法》规定，进口药需要经过临床监测，还需拿到药品进口注册证。因此，陆勇代购的这些印度仿制药，即使在印度是合法生产，疗效也得到患者的认可，但是在国内它仍属于假药之列。后来陆勇也因“涉嫌妨碍信用卡管理罪和销售假药罪”被捕，在看守所里待了135天。 1002名深深感激陆勇的癌症患者曾在联名信上签字为他声援，一年后，检方决定对陆勇不予起诉。检察官在不起诉裁定中解释中说道“如果认定陆某某的行为构成犯罪，将背离刑事司法应有的价值观”。 现在，陆勇的病情得到控制，他的生活也在正轨，虽然有一些副作用，但是他还是很满足现在的生活。 到底什么是专利药、原研药以及仿制药呢？ 专利药，即在全球最先提出申请，并获得专利保护的药品，一般有20年的保护期，其他企业不得仿制。 原研药，即过了专利期的、由原生产商生产的药品。 仿制药，即专利药过了保护期，其他企业均可仿制的药品。 到底什么是假药？什么情况下按假药论处？ 根据《药品管理法》第48条的规定，刑法中的“假药”有两种类型，一是纯正的假药，二是拟制的假药。前者被纳入假药的范畴，主要是由于所含成份与规定不符，是从药品本身缺乏疗效的角度来界定的（面粉药，比如电影里面张长林卖的就是“格列卫”纯正假药：热扑息痛 面粉混制而成）；后者被认定为是假药，则基本上是规范性设定的结果，与药品本身是否有真实的疗效没有关系（有效成分与正版药100%一样，但是没有中国上市或登记，比如电影里面徐峥购买的印度仿制版“格列卫”，虽然真实有效，但在中国，就是假药）。 按照《药品管理法》规定，有下列情形之一的药品，按假药论处：（1）国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；（2）依照《药品管理法》必须批准而未经批准生产、进口或者依照《药品管理法》必须检验而未经检验即销售的（陆勇案中的印度仿制药涉及到此项）；（2）变质的；（4）被污染的；（5）使用依照《药品管理法》必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；（6）所标明的适应证或者功能主治超出规定范围的。 真正的原研药与仿制药的区别到底在哪里？ 原研药是原创性的新药，需经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。平均需要花费10-15年左右的研发时间和数亿美元，研发成本很高，因此价格昂贵。 目前，原研药在我国的定价远远高于《药品政府定价办法》规定的标准。以注射用头孢曲松钠为例，罗氏公司生产的原研药“罗氏芬”的价格高达80多元，而国产的仿制药却仅有4～5元，两者的价格相差近20倍。但仿制药与原研药在制备工艺等方面不可能完全相同，因此在药品不良反应等方面会有所差异。 为什么印度可以仿制专利药？中国却不行？ 这是个复杂的问题，这一切的原因归根到底还是中国和印度对于专利的保护及重视程度不一样。其次，在印度这样的发展中国家，有巨大的病人群体罹患各种危及生命的疾病。但他们的收入又不够支撑他们选择进口药，于是就产生了仿制药。 印度坚定不移地执行着“药物强制许可制度”，把西方的专利保护法规扔到一边，仿制出最新最有效的药物。简单来说，“专利强制许可”制度是指，在特殊情况下，可以不经专利权人的同意，由政府授予、许可其他企业使用某项专利。一般来说，西方国家昂贵药品一经上市，印度制药企业在本国专利法保护下就可以仿制同类产品。 2005年，印度作为与WTO达成协议的一部分，才开始恢复了药品专利保护。但是，当年生效的印度专利法只对1995年以后发明的新药或经改进后能大幅度提高疗效的药物提供专利保护，而不支持原有药物混合或衍生药物专利。同时，印度政府可根据需要实施“强制许可”。 直到今天，还有很多印度的仿制药企业一边出售仿制药，一边与原来的研发厂家进行专利法律战，多数欧美药企在印度的专利官司都以失败收场。印度的仿制药因为其生产原料、生产流程，劳动力、成本等低廉的原因，所以特别便宜，也很受到国内外的“推崇”。以《我不是药神》里面治疗慢粒性白血病的“格列卫”为例，瑞士诺华公司的“真药”在中国大陆售价为每盒2.3~2.5万元左右，而印度的仿制“格列卫”每盒售价现在仅需几百元，相当于同款进口药的百分之一。而通常情况下，一盒药吃1个月左右。而中国在专利保护期内，中国医药公司不得生产相关“仿制药”。 目前格列卫只能在印度合法仿制，在中国有专利保护，不得仿制，不能销售。所以，这个药走海关通道是进不来的（走私），要么自己去印度正规医院或药店购买，要么偷偷的夹带在其他货物中，要么托朋友带一点。 中国为什么要保护专利药呢？其实，我们知道新药物的研发过程，成本是个天文数字，如果没有专利保护，仿制药就会扼杀了大药厂的创新动机，扼杀了大药厂的经济利益，不利于新药的研发，最终的结果是大家都没有新药可用，带来的恶性循环就是仿制药都没有可以参考的原药来仿。所以，药厂的要求，从理论创新及专利理论上看，无可厚非。然而，在保护创新与贫穷者的生存之间的矛盾背后，是巨大的伦理困境。 为什么格列卫可以治疗慢性粒细胞白血病？ 电影里面所描述的癌症为慢性粒细胞白血病（Chronic Myelocytic Leukemia，CML），它是一种源于多功能性造血干细胞恶性转移的克隆疾病。慢性粒细胞白血病是一种相对少见的恶性肿瘤，大约占所有癌症的0.3%，占成人白血病的20%。慢性粒细胞白血病可以发生于任何年龄的人群，但以50岁以上的人群最常见，平均发病年龄为65岁，男性比女性更常见。 慢性粒细胞白血病进展缓慢，根据骨髓中白血病细胞的数量和症状的严重程度，分为三个期：慢性期、加速期和急变期。其中，大约有90%病人诊断时为慢性期，每年约3%至4%慢性期进展为急变期，在急变期的生存中值为2-4个月（在加速期、急变期阶段，药物治疗通常已经效果甚微了）。 传统的治疗方法是应用细胞毒药、干扰素和异基因造血干细胞移植。传统方法副作用大。造血干细胞移植是理论上唯一可以根治CML的方法，不过手术复杂，成功率低，费用昂贵，而且要有适合的捐赠者。 ? 1960年，美国宾夕法尼亚大学大学的Peter Nowell和伦敦大学的David Hungerford首先发现大部分CML患者具有获得性的染色体异常命名为费城染色体（philadelphia chromosome，ph）。 ? 1973年，Rowley发现它是9号和22号染色体相互易位的结果。 ? 1983年，Grosveld等发现位于9号染色体的c-ABL癌基因移位至22号染色体的断裂点簇集区末端，形成Ph染色体BCR-ABL融合基因。 ? 1986-1987年，David Baltimor和Owen witte证实了BCR-ABL基因表达的BCR-ABL蛋白并导致CML的发生。 ? 1990年，加州大学研究人员证实BCR-ABL蛋白具有高度酪氨酸激酶活性导致CML。 ? 1993年，Zimmerman小组设计合成选择性与BCR-ABL蛋白结合部位竞争的分子甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫。 慢性粒细胞白血病（CML）被认为与费城染色体密切相关，大约有90至95%的病人出现费城染色体（或者是BCR-ABL融合），此时使用格列卫进行治疗是有效的，如果不是ph （或者是BCR-ABL融合）的CML，则可能需要更换其他的治疗方法。格列卫通过与ATP竞争结合于BCR-ABL融合蛋白，使之因无ATP而失去磷酸来源，无法完成酪氨酸激酶底物的磷酸化，达到切断信号传导的目的。 格列卫（Glivec）是商品名，它的药物名叫做伊马替尼（Imatinib），是一种口服的靶向药，作用的靶点为：c-KIT，PDGFR和ABL，它对慢粒性白血病与恶性胃肠道间质瘤等致命疾病有良好的疗效，能有效延长患者的生命。 在CML中，由于BCR-ABL酪氨酸激酶只存在于CML肿瘤细胞中，而不存在于正常细胞中，所以格列卫的工作原理，可以被视为一种标靶向的治疗，针对一个靶子攻击而不误伤，结果就是只有癌细胞通过格列卫药物而死亡，不会损伤到正常细胞。格列卫的这种治疗方式，是在癌症治疗中第一个真正意义上的靶向治疗，在用之前可以通过骨髓核型分析（染色体分析）确定患者是否为ph ，或者基因检测/FISH方法确定患者是否为BCR-ABL融合。 基因检测在肿瘤领域中的应用方向与地位？ 研究发现，癌症是一种基因病，癌症的发病与基因异常有关。我认为基因检测在肿瘤领域的应用方向主要有三个方面：1，肿瘤的超早期筛查；2，肿瘤的个性化用药；3，遗传性肿瘤的筛查。 一、肿瘤的超早期筛查 癌症的发生和发展是一个漫长的过程，癌症发现时大部分是中晚期，临床看到的也只是癌症发生过程中的冰山一角。癌症发生最开始是基因水平上变异，然后进化到细胞水平的变异，最后是组织水平的变异。传统的方法仅仅能够在组织水平或者细胞变异的后期发现癌症，比如血清肿瘤标志物、B超、CT以及组织活检等方法。这时候更新的、更加精准的基因检测方法可以帮助我们在早期的时候发现癌症。肿瘤的超早期筛查非常有前景，但是真正应用到临床还是有几个方面的问题需要克服： 1，在肿瘤早期的时候，ctDNA在血液中的丰度非常低，肿瘤中晚期的时候能在血液里达到百分之几或者是千分之几以上的水平，但早期的时候可能是低至万分之一。如何真正地利用现在的二代高通量测序技术实现突变的检测？这是一个很大的挑战和问题。 2，我们如何建立起这些ctDNA突变和肿瘤之间的关系？只检测到ctDNA突变还不够，我必须要知道它是哪种肿瘤，或者它是否真的是肿瘤？ 3，要实现从ctDNA检测到器官的溯源。在早期阶段，还没有任何传统办法确定是否有肿瘤，这个时候，液体活检是否可以判定它是来自于哪一个器官，接下来要如何精准的预防或者是干预？ 肿瘤的超早期筛查必定是基因检测的一个发展方向，其市场也是非常广阔的，但是应用到临床还需要假以时日。 二、肿瘤的个性化用药 靶向药物顾名思义是针对特定靶点的药物。这类药物的特点是，疗效显著，副作用较小，对人群具有高度选择性。靶向药物并不是对所有肿瘤患者都有疗效，临床结果显示：不经筛选的使用靶向药物，药物平均有效率仅为30%-40%，靶向药物的疗效与基因突变状态是密切相关的。通过特定的基因检测筛选最有可能获益的人群，即是靶向用药的伴随诊断。这种伴随诊断经常与药物研发共同开发出来，有充足的临床数据，技术层面和解读层面都比较成熟。但是并不是所有的靶向/免疫药物都需要基因检测的（这在前面的靶向用药系列已经强调过很多次）。 肿瘤个性化用药基因检测现在比较火的是液体活检技术，液态活检简言之即是对病人抽一管血便可进行基因检测，对于实体肿瘤的用药指导、复发监控、预后判断等的重要性已经日趋明朗。癌症病人血液中会存在少量游离的循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA），因此可通过ctDNA的检测来指导并提供患者的个体化诊疗方案，此外： 1，大部分晚期癌症患者无法获取肿瘤组织，因此血浆是获得个体化治疗信息的样本的一个有效途径； 2，液体活检是一种无创的基因检测方法，而且可以随时取样，取样简洁便易； 3，液体活检可以很好的避免肿瘤的异质性及手术或穿刺导致的时空异质性； 4，取样便捷，适合进行疗效及复发的监控，包括预后的判断。 三、遗传性肿瘤的筛查 肿瘤的发生，是遗传因素，环境因素和生活习惯共同作用的结果，遗传性肿瘤具有多发性的特点，不少基因突变与多种遗传性肿瘤相关。 相关研究证实，这些突变会在家族中遗传，携带某些肿瘤相关基因变异的人群，先天患癌的风险较普通人群高，在相同的生活环境下，更容易患癌。 基因检测可对这些肿瘤相关的基因变异的携带情况进行检测，可以预测相应肿瘤的发生风险，预防肿瘤的发生。 遗传性肿瘤基因检测可发现家族性易感基因，做到零级预防，做到不发生或延缓临床前期症状的出现。某些明显有家族性相关的肿瘤比如乳腺癌、结直肠癌等都是可以基因检测，有较大指导意义。但是还有很多肿瘤没有具体的易感基因具体信息，能做基因检测的都是凤毛麟角。 遗传性肿瘤基因检测的核心在于数据解读。检出有什么变异是不直接产生意义的，变异与疾病的关系才是核心，而这些数据只能通过整合已有数据库，不断积累新的数据（有些变异分析可推测如何影响蛋白功能，但仍需实例验证）。变异与疾病的关系越明确、越精确，对受检者来说就越有价值。 千万不要以身试法，陆勇的案例只是个案？ 与陆勇案的案情几乎相同的是山西运城的石某销售假药案，该案被告人石某也是慢粒性白血病患者，同样是居间帮助其他患者向一家印度制药公司购买格列卫，不同的只是，他平均每瓶加价200元左右，收取了居间的费用。最终，石某被认定构成销售假药罪，判处有期徒刑二年，违法所得41万元也全部予以追缴。 另外，在江苏射阳的杜某、徐某甲销售假药案中，被追究刑事责任的徐某甲是盐城某医院某科的主任，他在病患有用药需求时，向杜某购入仿制药易瑞沙，每瓶加价300-400元后交给病患使用，所得的差价用于科室的开支。徐某甲也被认定构成销售假药罪，只是免于刑事处罚。 陆勇的案例只是个案，千万不要以身试法： ? 陆勇本人便是一个慢粒白血病患者； ? 陆勇是在自己服用印度赛诺公司的药品有效之后，才向病友介绍并提供药品买卖方面的信息； ? 陆勇为病友购买药品提供的帮助是无偿的，未收取任何费用； ? 陆勇提供中介帮助的买药者全部是白血病患者，没有任何为营利而从事销售或中介等经营药品的人员； ? 经陆勇帮助而购得的仿制药，客观上不仅没有危及他人身体健康，反而有利于延缓患者的病情。 ? 在国内市场合法的抗癌药品极其昂贵的情形下，陆勇的行为客观上惠及大量的病患，大大减轻后者的经济负担。如果承认刑事制裁具有社会伦理谴责的色彩，则对陆勇定罪处罚势必影响国民对刑法的规范认同。毫无疑问，普通的国民不应该被置于这样的境地：要么犯罪，要么倾家荡产或者失去生命。  基因Talks 微信ID：Precision_Medical |
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来自： 三毛99 > 《“我不是药神”事件》
