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十年才有一次的格列卫 十年才有一次的PD1

2018-07-10  娃哈哈glo...

抗癌医药界,经常说:象格列卫那样的靶向药,PD1这样的免疫针,十年才会出现一次。格列卫,被称为白血病神药,PD1被称为抗癌神针。

PD1好理解:不直接灭杀肿瘤,而是抑制肿瘤对免疫细胞的催眠,恢复人体免疫细胞对肿瘤的识别和扑杀功能,从而达到治疗肿瘤的效果。

免疫疗法治癌,着眼于治根,根就是人体的免疫系统功能的恢复。代表着未来彻底解决癌症的努力方向,美国FDA批准PD1应用于一切癌症的治疗,只要患者的肿瘤指标(MSI/MMR/TMB)符合。

那靶向药格列卫(甲磺酸伊马替尼)呢?

近期大热电影《我不是药神》,让在患者和家属中鼎鼎大名的格列卫,被更多社会大众所熟知:

2001年上市的格列卫,是世界上第一个针对癌细胞基因突变的靶向药,是截至目前,长期疗效最好的靶向药,仍未被超越。在所有的治疗癌症的近百种靶向药中,格列卫的地位相当突出:

它针对的是白血病特有的BCR-ABL融合突变基因。单凭这一个药,就让慢粒白血病患者五年存活率从30%一跃到了90%。不仅如此,长期跟踪结果显示:如果用药2年后癌细胞检测不到的话,患者8年生存率高达95.2%,和普通人群无统计学差异,死亡的4.8%里多数为意外,和癌症无关。

所以,格列卫是当之无愧的“神药”。

需要说明的是:白血病种类很多,格列卫是应对其中的一种:慢粒白血病。

靶向药的专一性,非常重要,靶向药并不是靶点越多越好。

有肿瘤病友,选用靶向药时,查靶点表,喜欢多靶点抑制的,比如,既能抑制ALK基因突变靶点,又能抑制RET靶点,还能抑制Met靶点、Src靶......似乎越多越好,认为多点结合,全面着力杀肿瘤。

其实,研发靶向药,越专一越好,如果技术能达到。比如RET的靶向药物,目前有三种常见的针对RET融合突变的靶向药物:凡德他尼、卡博替尼和乐伐替尼。

这三款药物,有个明显的缺点,就是不够专一,除了抑制RET融合突变以外,还抑制很多其他靶点,这就增加了毒副作用,从而限制了药物的剂量和效果。

在2018年的两大医学会议上,两款RET新药大放光芒,分别是BLU-667和LOXO-292:两款新药吸取经验教训,精准抑制RET,既能对付RET融合突变,对RET点突变也有一定的效果,可以说对RET靶点,非常专一。

效果如何呢?

前者,BLU-667,是Blueprint Medicines公司在研的RET靶向药,比现有的多靶点抑制剂选择性高100倍,在临床上副作用较少。I期数据:对非小细胞肺癌的客观缓解率为50%,治疗时间最长的患者已经持续缓解11.4个月,仍在继续缓解;最小有效剂量为每天一次60mg,最大耐受剂量为每天一次400mg;最常见的1级副作用为便秘,3至4级副作用较少。

后者,LOXO-292是Loxo Oncology公司在研的RET靶向药,I期数据:对非小细胞肺癌的客观缓解率为77%,尤其是将RET-KIF5B基因融合肺癌患者的肿瘤缩小近80%,治疗应答率达到82%;治疗时间最长的患者已经持续缓解超过了10个月。最常见的1级副作用为便秘和疲劳,3至4级副作用较少。

效果很好,副作用很小,这就是专一靶向药的好处。所以上述两款RET靶点药,大放光彩,引全球震动。理论上讲,如果抗癌靶向药能做到每一种基因突变,都能有一个非常专一的靶向药,癌症治愈率就暴升。

如果能研发出一款专门针对ASPL-TFE3基因融合的靶向药,腺泡肉瘤ASPS,单凭这一款药,治愈率立马急升。

可见,对得病的驱动基因进行精准抑制,目标专一的靶向药,不容易误伤正常好细胞,安全性和耐受性就好,剂量就可加重,效果当然就好。靶向药的靶点若能做到非常专一,异癌同药同治的精准医疗,就立即实现。

靶向药格列卫在耐药性方面的表现值得进一步深入研究

几乎所有的靶向药物,都有一个问题:耐药性,或迟或早。虽然有少部分幸运者在耐药前,被靶向药临床治愈,但是一般认为,靶向药是一种维持性治疗,迟早会耐药。

证据很多:第一代EGFR靶向药,易瑞沙、特罗凯、凯美钠,平均时间大约也就9-11个月;第一代ALK抑制剂,克唑替尼,平均时间不超过1年;绝大多数抗血管新生类小分子靶向药,乐伐替尼、卡博替尼、安罗替尼、舒尼替尼、索拉菲尼、瑞戈非尼等,治疗肠癌、肝癌、肾癌、软组织肉瘤、肺腺癌等,平均时间,在3个月到一两年左右。

靶向药治疗,通常一开始疗效都非常好,但几乎无一例外会出现抗药性:由于肿瘤出现新的突变,靶向药物失效。因此,通常单凭一个靶向药物,几乎不可能让患者长期生存。

格列卫很例外:虽然也有患者对格列卫产生耐药性,但相对别的靶向药物比例低很多,大量的患者仅仅依靠这一种靶向药物,就把癌症变成了慢性病。

这就奇怪了,还有更奇怪的:格列卫其实无法杀死所有白血病细胞,有些血癌细胞对格列卫不敏感。有些患者使用格列卫一段时间后,由于种种原因停药,但这些患者仍有很大比例长期存活,癌症不复发。

不能杀死所有癌细胞,那么停药后肯定会复发,事实是不复发,继续研究发现:

使用过格列卫后,患者体内针对癌细胞的免疫细胞数量大大增加。在老鼠模型中,如果剔除免疫细胞,格列卫疗效大打折扣,癌症复发频繁,无法长期存活。

这立即量出结论:格列卫能激活免疫系统对抗癌细胞!

有些靶向药杀肿瘤细胞的同时,也能刺激免疫系统对抗癌细胞

研制靶向药时,一心只想把癌细胞弄死,没人关心免疫系统,无意之中,格列卫除了能特异杀死大量癌细胞以外,还能同时激活对抗癌细胞的免疫系统。一种药具有“靶向+免疫”,因此被称为“神药”。

人类开发出来的第一个针对癌细胞突变的靶向药物,居然意外也是个免疫药物。

这样就解释了不少难题,也提出了新问题:

靶向药激活免疫系统的原因是什么?什么样的靶向药才能激活免疫系统?免疫神针PD1联合靶向药,联合哪种效果最佳?

在黑色素瘤的BRAF靶向药治疗中,科学家们观察到用药前后,肿瘤里的免疫细胞发现了变化:大量免疫细胞进入到肿瘤,包围癌细胞。

为何BRAF靶向药物,除了直接杀死黑色素瘤细胞,还能发出信号,召唤免疫细胞进入肿瘤呢?原理不清楚,但毫无疑问,和格列卫一样,这种靶向药物,也同时是免疫药物。

能把免疫细胞引入肿瘤,这类靶向药物被称为“促免疫型靶向药物”,但进一步的观察发现:单靠吸引免疫细胞进入肿瘤还不够,很多免疫细胞进入肿瘤后,马上就被肿瘤细胞免疫抑制,只围观不杀敌。

靶向药联合PD1就出现了。促免疫型靶向药把免疫细胞引入肿瘤,PD1抑制癌细胞伪装,免疫细胞攻击肿瘤。

PD1联合乐伐替尼,针对晚期肾癌,30名患者,其中12人未经过系统治疗,18人经过1-2次系统治疗。结果:19人肿瘤明显缩小,有效率63%,9人肿瘤稳定不长大,控制率96%。肝癌单用免疫针,有效率不足10%。

结直肠癌中,Cobimetinib联合PD-L1中的A药,实现了17%肿瘤缩小率,和39%疾病控制率。结直肠癌,单用免疫针,缩小率几乎是零。

什么样的靶向药物都激活免疫系统,什么样的靶向药抑制免疫反应?是个有待研究的课题。但是,促免疫型靶向药物,可以成为PD1的增敏药,PD1能降低靶向药耐药性,这是已经可以下的结论。

十年才有一次的抗癌靶向神药格列卫,十年才有一次的免疫神针PD1,在把癌症变成慢性病的道路上,给力地推动了一把。

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