持续性姿势-知觉性头晕的研究进展

本文原载于《中华内科杂志》2016年第12期

持续性姿势-知觉性头晕(persistent postural-perceptual dizziness，PPPD)是一种临床比较常见的慢性头晕，它是在2014年初被世界卫生组织统一命名的一种新的独立疾病体。在中国，PPPD几乎不被临床医师所认识，这给临床诊断和治疗带来困难。本文就PPPD的历史演变、诊断标准、基本特征、发病机制以及临床治疗进行综述。

一、PPPD的历史演变

早在150年前，临床工作中经常会遇到一些病人，他们会经历一种慢性头晕，并对运动刺激高度敏感，在空旷的视野中有不适感，可能伴有不同程度的焦虑和恐惧行为等，对这部分病人如何诊断一直比较困难，德国的神经病学专家Karl Westphal在1871年给他起了一个专门的术语叫'广场恐惧症' ^[1]，并认为该病是人体对姿势控制、运动、空间定向和风险评估的全面整合；然而在随后的120年中，由于神经科、耳鼻喉科和精神科各自独立发展，未对其给予足够重视，对该类疾病的认识几乎踏步不前。直到20世纪80至90年代，神经-耳科专家和精神科专家对前庭和焦虑障碍症状重新展开研究，其中Brandt^[2]在德国的医学文献中也描述了这样一种状态，并把它称之为'恐惧性姿势性眩晕' (phobic postural vertigo，PPV),国内武霞等^[3]对其进展也进行了综述。PPV临床特点包括姿势性头晕和波动性不稳感，受环境因素和社会因素(包括过高架桥、下电梯、站在繁忙的道路边、商场或人群中等)所激发，也可能由最初的前庭功能障碍、内科疾病、心理压力等所引发^[2]。PPV概念的提出为神经耳科专家诊断类似疾病提供了机会，但是它的定义却从来没有被正式认可，它作为躯体、行为和人格特征的混合体，并没有使人们对其病理生理机制产生更多的了解，也就难以临床广泛应用。21世纪初期，Ruckenstein和Staab^[4]进行了一系列研究，精炼和更新了PPV的概念，提出了慢性主观性头晕(chronic subjective dizziness，CSD)的新概念。CSD临床症状包括三个方面特征：(1)持续的非旋转性头晕持续至少3个月；(2)对运动刺激的高敏感性，包括病人本身的运动和周围视野范围内物体的运动；(3)不能完成精细的视觉作业，包括阅读和使用计算机。进一步研究发现，CSD和PPV其实均属于功能性头晕，二者仅能部分反映患者的临床特征，不同之处在于可能区分疾病整体的不同亚型，他们其实具有相同的病理生理过程^[5]，即各种诱发因素引发病人产生与焦虑有关的姿势调节，使病人过度关注头和身体运动以及与腿部肌肉的协同收缩，其神经质人格及内向型人格可能是诱发焦虑抑郁障碍的危险因素，并能增加功能性头晕的发病率，二者本属于同一类疾病症候群，因此被世界卫生组织归纳统一命名为PPPD^[6]。

二、PPPD的诊断标准^[7]

核心标准包括：(1) 3个月或以上的持续的非旋转性头晕和主观失衡感；(2)对运动高度敏感：持续≥3个月；(3)视觉性眩晕。

排除标准包括：(1)无活动性的神经耳科及其他神经系统疾病、无明确导致头晕的治疗或药物；(2)神经影像学检查正常；(3)平衡功能检查正常或轻度异常但不足以做出诊断(轻度异常指既往患前庭系统疾病后恢复且平衡功能检查显示前庭功能障碍基本代偿，以及该检查异常无法解释临床症状)。

三、PPPD的核心症状及基本特征

PPPD基本沿用了CSD的核心症状，包括：(1)非旋转性头晕或摇晃不稳感，持续3个月及以上；(2)上述症状大部分时间持续存在(每30天中至少15 d)，大部分患者几乎每日均有症状，症状严重程度可有波动；(3)头晕症状在下列情况会加重包括站立、头或身体运动时，或暴露在复杂或运动密集的环境中如广场、超市等，且头晕症状在坐立后减轻、卧床后基本消失特点；(4)有的患者行走时需要扶他人，才感觉稳当，有的走路时表现为'摇摆不稳'步态，像共济失调，但查体时无共济失调的体征；(5)患者的症候在受关注时，或在人多的场合下更加显著；(6)仔细观察患者可存在躯体化症候，甚至或在夜间发作，常常使医生过多关注其躯体化症候本身，而忽视其内在本质。

PPPD是一个慢性过程，可能持续数月到数年，包括6个方面的基本特征：(1)持续的摇晃或不稳感，通过物理检查不能检测；(2)站立后症状加重；(3)头部运动或复杂的视觉刺激症状加重；(4)在发病前经历过某种疾病或情感打击；(5)并发疾病也可能导致症状加重；(6)焦虑^[8]。

虽然PPPD患者多具有焦虑特征，但焦虑并不是诊断PPPD的核心症状，焦虑只是在PPPD中比较常见^[8]，二者是并存关系，这与精神源性头晕(或者叫心因性头晕)不同，后者主要有两大类表现：焦虑症和抑郁症^[9]；国内董秦雯等^[10]研究心因性头晕患者临床症状时认为，心因性头晕可分为三种类型：焦虑-抑郁状态型、转换性障碍型、躁狂状态型，其中以焦虑-抑郁状态型居多，患者除头晕外，常有多个伴随症状，如心慌乏力、过分担心或苦恼、睡眠障碍、周身不适、出汗异常等自主神经症状，明显区别于PPPD。

四、PPPD的发病机制

1．假说：

PPPD的发病机制也沿用了CSD的发病机制，目前主要是局限在社会心理学方面：(1)最初的假说——经典的因果条件反射^[2,4]：这种理论认为新发的前庭功能障碍是强有力的非条件刺激，促使机体产生强烈的生理反应，伴有极高的焦虑，后者增强了条件反应过程。随后内源性或外源性的运动刺激进一步产生对姿势的高度敏感和眼睛对运动的高反应。这种因果条件反射刺激人体采取避免潜在的刺激性后果的行为。因此，认为对前庭症状的潜在性后果的灾难性忧虑及烦躁不安，这种认知扭曲促成了CSD的产生和长久存在。(2)最新的假说——再适应的失败：CSD分三种亚型：心因性、耳源性及交互性^[11]。心因性CSD是由精神障碍性疾病如惊恐发作诱发；耳源性CSD是由急性前庭功能障碍或其他医学疾病诱发；而交互性CSD是有急性前庭障碍或医学疾病发作，但发生在既往有焦虑的病人身上。因此，类似急性突发事件要求患者尽最大能力以最快的速度来适应这种威胁。耳源性和交互性CSD是在疾病早期阶段自身调节不良进而出现持久的重新适应失败所致；而心因性CSD是对例如惊恐发作或强烈的应激反应导致的急性运动损害的调节不良，在障碍消除后仍然存在持久的再适应失败的过程。虽然诱发因素不同，但所有类型的CSD患者均表现为在疾病的早期阶段，自身的再适应过程失败后过度焦虑的不良反应^[8]。

2．PPPD诱发因素：

包括：(1)以往的急性前庭功能障碍性疾病如良性阵发性位置性眩晕(benign paroxysmal positional vertigo，BPPV)、前庭神经元炎等；(2)发作性前庭障碍性疾病如梅尼埃病、前庭性偏头痛等；(3)轻度脑外伤；(4)惊恐发作或广泛性焦虑症；(5)自主神经功能异常；(6)心律失常；(7)药物的不良反应或其他医疗事件^[8]。

进一步研究发现，三种行为因素与PPPD的发生有关^[8]：(1)焦虑、内向型人格特质或有焦虑潜质的人群在诱发因素作用下更容易发展为PPPD；(2)本身存在高度焦虑者在经历急性前庭症状发作时也是发展为PPPD的重要因素；(3)另外一种预测因素即当经历急性前庭症状发作时表现出过度焦虑和恐慌，以及对预后的期望值过高，反而治愈率下降，导致恶性循环出现PPPD。

3．PPPD临床特点和危险因素：

Staab^[8]研究认为PPPD多发生于40～50岁之间，一般合并焦虑和抑郁，与Odman等^[12]的研究结果一致，他们发现PPPD患者合并焦虑的比例甚至高达79.3%。但是焦虑并不是PPPD的核心症状，它只是在PPPD中比较常见^[8]；这与国外学者的研究结果类似^[13,14]。进一步人格分析发现PPPD患者多存在神经质和内向型人格，推测神经质和内向型人格可能是PPPD发病的危险因素^[15]；而巴西学者认为PPPD患者临床女性多见，与代谢障碍和偏头痛相关^[16]；在国内，阎志慧等研究也认为，PPPD患者多见于女性，发病年龄多在40～60岁之间，大部分PPPD患者合并睡眠障碍，容易合并的情绪障碍是焦虑，神经质人格可能是其发病的主要危险因素之一^[17]。

4．影像学：

在脑磁共振等影像学方面，针对PPPD的研究目前尚无相关报道；但在研究人格特征方面，功能核磁共振发挥了一定作用，Indovina等^[18]研究证实：神经质人格与桥脑、前庭小脑、纹状体旁皮质功能活动呈正相关；与神经质相关的联系纤维分别为脑桥杏仁核联系纤维、前庭小脑和杏仁核联系纤维、额下回和边缘脑回上端联系纤维、额下回和纹状体旁皮质联系纤维；而内向型人格主要与杏仁核功能活动相关。因此他们认为神经质和内向型人格是前庭受到刺激时，皮质或前庭、视觉和焦虑系统之间的连接活动增强，这种在正常人体中与人格特征相关的大脑功能活动的改变代表了神经系统在控制姿势和凝视机制方面的威胁敏感性；他们也可能是前庭功能障碍病人焦虑发生的危险因素。而Holle等^[19]最近研究认为PPPD患者发病除了前庭/视觉刺激机制和姿势反射/眼动控制机制外，可能还存在多重感觉传入系统受损，例如痛觉传入系统。

5．分子病理机制：

目前国内外尚无相关PPPD分子病理机制的研究报道。根据患者多合并焦虑，具备神经质人格等特点，我们推测遗传基因和环境因素可能参与了PPPD的发病。已经有研究发现，多巴胺受体基因是最接近人格特征的受体基因^[20]，其中多巴胺受体D2基因与神经质人格相关^[21,22],而神经质人格是PPPD发病的危险因素之一，推测多巴胺受体D2基因可能与PPPD的发病有关^[23]；其次，DNA甲基化作为表观遗传学修饰方法之一，已经参与了多种精神心理性疾病的发病^[24,25]，而PPPD也与心理因素有关，所以DNA甲基化率可能是PPPD发病的另外一种机制^[23]。

五、PPPD的临床治疗

PPPD的治疗主要包括四部分^[26]：(1)药物治疗(Medication)：主要是五羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)和五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)；(2)心理治疗(Psychotherapy)：主要是自律训练(autogenic training，AT)；(3)前庭和平衡康复治疗(vestibular and balance rehabilitation therapy, VBRT)；(4)认知行为治疗(cognitive behavior therapy，CBT)，每种治疗方法均有大量的临床实验研究予以支持，结果均能够明显改善患者的头晕症状，甚至能够缓解患者焦虑抑郁情绪，在此不做过多重复叙述。到目前为止，虽然临床治疗方法较多，但还没有任何一种方法具有特异性，因此在临床上常常是一种或几种治疗方法的组合。

总之，PPPD作为一种新的疾病独立体，具有慢性病程、症状程度随时间波动的典型特点，对PPPD的认识才刚刚起步，需要临床医师在实践中进一步总结归纳其临床特点、发病规律及危险因素，其具体的发病机制尤其是分子病理机制还是一片空白，需要进一步深入研究；其临床诊断目前还是一种排除性诊断，尚缺乏特异性的分子标志物；另外，PPPD目前的治疗方法还没有一种是通用的，这需要在以后的临床实践中不断探索和挖掘，也许不久的将来，我们在深究其发病的分子机制的同时，可能会发现新的作用靶点，为临床治疗提供更多选择，更好的为PPPD患者服务。

参考文献略