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作者：上海市肺科医院 苏春霞教授、周娟医生
来源：肿瘤资讯 

第十届中德肺癌论坛（CGLCF ）于当地时间2018年7月6日至7日在奥地利首都维也纳顺利召开。本次会议由同济大学、维也纳医科大学、德国海德堡大学医学院、比亚斯托克医科大学和中国上海医药行业协会共同主办。由维也纳医科大学Robert Pirker教授、同济大学附属上海市附属肺科医院周彩存教授、广东省人民医院吴一龙教授和德国海德堡大学Christian Manegold教授担任本次论坛主席。

中德肺癌论坛旨在为中欧学者搭建学术交流平台，深入分享与探讨全球肺癌领域的研究进展，增进双方友谊，为中欧学者开辟更多的科研协作空间，为与会者提供一场有深度和热度的学术盛宴。2018年CGLCF会聚了20余位来自欧洲的知名肺癌专家和20余位国内知名肺癌专家以及优秀青年医生学者作专题报告，近200位中欧肺癌领域专家参加了本次论坛。本次论坛专题覆盖内容广泛，贯穿肺癌的筛查预防、早诊早治到多学科综合精准治疗，包括流行病学与控烟、早期检测与筛查、新型影像学进展、分子学检测与NGS液态活检、靶向治疗及克服耐药、免疫检查点抑制剂、晚期NSCLC的个性化治疗、可手术的NSCLC治疗进展、小细胞肺癌、多学科综合治疗等。除了主题演讲外，本届论坛还设有案例讨论环节、青年研究者环节、中欧合作探讨环节等多种新颖的学术活动形式。本次论坛全方位、多学科、立体地展示了肺癌领域的前沿发展，以下全面报道会场的精彩内容，以飨读者。

肺癌的免疫治疗

Robert Pirker教授阐述了晚期非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗的进展

目前用于肺癌治疗的免疫检查点抑制剂包括抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）抗体：Ipilimumab和Tremelimumab；抗程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death 1， PD-1）抗体：Pembrolizumab和Nivolumab；抗PD-1配体1（programmed cell death ligand 1， PD-L1）抗体：Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab。

Checkmate017、Checkmate057、Keynote010和OAK等研究结果证实：免疫检查点抑制剂单药治疗在既往接受化疗的病人中是可行的。

根据Keynote024、Keynote042研究结果，目前免疫抑制剂单药的一线治疗仅有Pembrolizumab在PD-L1≥50%的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中有确切的疗效。

Keynote-189、IMPOWER-150、Keynote-407和IMPOWER-131研究结果提示一线免疫检查点抑制剂联合化疗较单独化疗显著提高晚期NSCLC患者的临床获益。而Checkmate227研究结果提示Nivolumab 联合ipilimumab可延长有高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）的晚期NSCLC肺癌患者的无进展生存期（progress-free survival, PFS）。PACIFIC研究结果提示Durvalumab在经过同步放化疗后的局部晚期NSCLC患者的维持治疗可显著延长患者的PFS。PACIFIC研究由此开启了局部晚期及更早期肺癌的免疫治疗时代。

ANVIL和PEARLS是探讨Nivolumab和Pembrolizumab在早期可切除肺癌术后辅助治疗疗效的两项III期临床研究，结果值得期待。

苏春霞教授解析了免疫治疗生物标志物的新进展

尽管以PD-L1及CTLA-4为靶点的免疫检查点抑制剂的治疗取得了巨大的成果，免疫治疗的有效性和安全性问题仍然是限制肿瘤免疫疗法临床应用的关键问题。寻找有效的分子标志物是不可或缺的解决手段。但是在目前有关免疫检查点抑制剂的大型临床研究中使用分子标志物仅有PD-L1和肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB ）。

免疫治疗由于起效时间不一致，部分患者或出现假性进展，部分患者出现快速进展，还有些会出现严重免疫相关不良事件，中国已经有获批的PD1抑制剂，如何筛选有效的人群，避免无效的人群，开展精准免疫治疗是目前急需解决的重要临床问题。

该项研究探讨了PD-L1，TML（Tumor Mutation Loading）和微卫星不稳定（Microsatellite Instability，MSI），研究发现且三者间无明显交叉，提示三者可能是分别独立的预测标志物。但都受限于检测平台的不一致和反复取材的创伤性，很难进行动态监测。

外周血因其取材方便、检测简单而成为分子标志物的理想来源。目前研究发现外周血中的CEA、LDH、淋巴细胞计数、MDSC、Tregs数、中性粒细胞计数等均可成为肺癌免疫治疗的潜在分子标志物。

肿瘤液态活检是目前最具发展潜力的肿瘤无创诊断和实时疗效监测手段，该方法具有简便、安全、无创、实时等特点。广义而言，肿瘤液态活检主要指以外周血液为主的液体标本中细胞及核酸的检测。通常包括了循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell, CTC）和循环肿瘤DNA（Circulating Tumor DNA）。研究报导CTC及其PD-L1的表达水平、ctDNA的水平及动态变化均可在一定程度上预测免疫检查点抑制剂的疗效。

苏教授同时也结合上海市肺科医院肿瘤科参加临床研究接受免疫二线治疗获得长期生存的具体患者病例，展示了相关生物标志物对比胸部CT的具体情况，发现ctDNA含量、LDH水平与免疫治疗的疗效是密切相关的。

对免疫微环境的成分进行分析，进而寻找有效的标志物也是目前免疫治疗分子标志物研究的重要内容。研究发现CD8 T细胞在肿瘤组织中的浸润程度、T细胞的扩增类别也可成为预测标志物。

随着质朴流式仪、NGS等生物技术的日益更新，可以结合肺癌组织和外周血建立相关免疫特征图谱，应用不同免疫图谱筛选出可从免疫治疗中获益的人群，真正实现精准免疫治疗。

Marcin Moniuszko教授则展望了肺癌免疫治疗的未来

Marcin Moniuszko教授教授着重提到自己对早期及局部晚期非小细胞肺癌免疫治疗未来的发展方向的观点：

• 研究报道黑色素瘤病人肠道微生物的多样性与PD-1抑制剂的疗效具有相关性。非小细胞肺癌中是否类似？

• CAR-T疗法在近几年有很多突破性进展，未来是否也能像在血液肿瘤中一样。

Christoph Zielinski教授分析了肺癌免疫治疗的临床意义

Christoph Zielinski教授首先介绍了欧洲肿瘤内科年会临床效益衡量标准（ESMO-MCBS）的发展。他强调治疗方式最重要的临床意义是给癌症患者带来生存期的延长或生活质量的提高。ESMO-MCBS标准纳入了OS、PFS、QoL、风险比HR、毒副反应及预后条件等因素。接着Zielinski教授介绍了ESMO-MCBS标准的具体内容。随后Zielinski教授结合具体研究实例，阐述了ESMO-MCBS标准在评估免疫治疗临床意义的应用，最后指出：免疫检查点抑制剂不仅带来了许多恶性肿瘤中治疗方式的根本改变，特别是NSCLC，而且在基于ESMO MCBS的基础上，也有很高的临床效益。 

肺癌的靶向治疗

Flavio Solca教授详细回顾了EGFR-TKI的发展历程

我们常说的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）又简称erbB1，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族还包括erbB2、erbB3及erbB4。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。通过HER家族信号通路变异驱动肿瘤发生的主要机制有：受体的过表达；受体的突变，如EGFR19del、L858R；受体融合；配体的过表达；配体的融合；拮抗机制的缺陷。EGFR-TKI（EGFR-tyrosine kinase inhibitors）耐药机制的演变历程：第一代或第二代EGFR-TKI的主要耐药机制：EGFR T790M；第三代EGFR-TKI主要耐药机制EGFR C797S。

周彩存教授分析了EGFR-TKI的排兵布阵

厄洛替尼、阿法替尼和吉非替尼是FDA批准的用于一线治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的靶向药。很多临床研究均证实了EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者一线使用EGFR-TKI靶向治疗较标准化疗能显著延长患者的PFS。

耐药是目前靶向治疗面临的最大的问题。一线EGFR-TKI治疗进展后该怎么办？如果是发生寡转移，可以采用EGFR-TKI加局部治疗；如果是缓慢进展，可以继续使用TKI，同时评估T790M状态；如果是广泛转移，需要更换全身治疗的方案。根据ARCHER 1050、FLAURA、LUX-LUNG-7等研究，第二代和第三代EGFR-TKI在延长病人PFS上要优于第一代TKI。

但是关于EGFR TKI的序贯模式需要考虑到有效性、毒副反应、成本花费、药物对颅内病灶的有效性以及与其他药物联合效应等等多种因素，所以至今仍未达成共识。

吴一龙教授解析了EGFR-TKI在早期可切除肺癌中的辅助治疗

传统的辅助和新辅助化疗仅能提高II-IIIA期可切除非小细胞肺癌5%的生存获益，而Ib期的辅助化疗尚还存在争议。传统的以化疗为基础的辅助治疗策略已到达疗效的平台期，新的辅助治疗方式值得探索。鉴于EGFR-TKI在晚期EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌的治疗中取得的巨大成果，我们开始探索EGFR-TKI是否可用于EGFR基因突变的早期可切除非小细胞肺癌患者的辅助治疗。既往曾开展过几项术后辅助靶向临床研究，并未有对临床实践有指导作用，ADJUVANT III期临床研究及EVAN研究II期临床研究结果均提示，EGFR-TKI用于术后II-IIIA期辅助治疗可以显著提高伴EGFR基因敏感突变的NSCLC患者的无病生存期（disease free survival, DFS），且不良事件与既往报道一致，并未有间质性肺病的发生，2年的吉非替尼治疗时间是合理有效且安全的。尽管OS数据尚未成熟，但术后辅助吉非替尼对于完全切除的N1/N2 EGFR阳性患者是一种治疗选择。

Maximilian Hochmair教授阐述了ALK-TKI的治疗进展

克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和布格替尼已被FDA批准用于间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma kinase, ALK）阳性的晚期NSCLC，针对劳拉替尼的临床研究亦取得突破性进展，而恩沙替尼、恩曲替尼、TPX5000的临床疗效仍需进一步评估。多项研究结果表明相比化疗，ALK-TKI能使患者获益更多。PROFILE 1014研究结果显示克唑替尼的无进展生存期显著优于化疗，中位PFS分别为10.9个月和7.0个月（HR = 0.454, P < 0.0001）。在ASCEND 4研究中，色瑞替尼一线治疗亦取得了可喜的结果。ALEX研究数据证实了艾乐替尼在延长患者无进展生存期的巨大优势——艾乐替尼的中位PFS高达34.8个月，是克唑替尼组（10.9个月）的三倍以上。不过，对于克唑替尼耐药的患者而言，布格替尼的治疗效果似乎更优。如何选择最佳治疗策略？

• 克唑替尼一线治疗→下一代ALK-TKI二线治疗→其他ALK-TKI或化疗、免疫治疗；

• 克唑替尼一线治疗→其他ALK-TKI或化疗、免疫治疗；

• 艾乐替尼/布格替尼/劳拉替尼→其他ALK-TKI或化疗、免疫治疗。

Sofa Baka教授介绍了驱动基因阳性的脑转移肺癌患者的治疗策略

肺癌脑转移的发生率为40%-50%，是最常见的颅内转移性肿瘤， 80%的脑转移发生在大脑半球，其中小脑转移发生率15%，脑干5%。肺癌脑转移的治疗旨在控制并减少疾病症状、延长总体生存时间以及维护神经系统功能，但是由于血脑屏障的存在以及全身性肿瘤恶化等因素，肺癌脑转移的治疗仍面临着挑战。脑转移发生率增高的原因在于影像设备的改善以及患者生存的延长。Sofa Baka教授也提出了自己的几点经验建议：

• 对于NSCLC的脑转移，由于血脑屏障的存在以及传统方式的局限性，系统化疗可能更适用于对化疗敏感的肿瘤，比如小细胞肺癌、淋巴瘤。

• 脑转移病灶≤3个的NSCLC可选择手术治疗、手术 全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRS）或SRS WBRT。

• 针对EGFR突变阳性NSCLC脑转移的人群，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼一线靶向治疗可以控制脑转移，奥希替尼可对于一线一代二代EGFR-TKI治疗失败后出现T790M突变患者可以有效治疗脑转移，同样也对于基线有脑转移患者有效。

• ALK突变阳性NSCLC脑转移的确诊率也很高，目前二代三代ALK抑制剂Alectinib,Ceritinib,Brigatinib 和loratinib，无论是一线或者克唑替尼进展后，均可有效控制脑转移。其实目前最佳治疗顺序仍然是讨论的焦点，也必将是未来研究的热点。

王洁教授介绍了液态活检的中国经验

对血浆中EGFR突变进行定量分析有助于早期监测到在治疗压力下产生的耐药位点。ctDNA和CTC的动态变化能在一定程度上反映出肿瘤负荷，治疗效果和疾病进展。液体活检是一个能够反映瘤内异质性并根据瘤内异质性制定最佳的治疗方案的重要工具。对于液态活检，ARMS，ddPCR和NGS是中国最常用检测EGFR敏感或者耐药性突变的方法，王洁教授认为设计前瞻性的临床试验去探索一个更加标准化和敏感的液体活检的检测手段是未来的发展方向。