非甾体抗炎药又出事了，与抗凝药联用增加卒中风险！

板桥胡同37号 2018-07-15

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作者：徐徐

来源：医学界心血管频道

非甾体类抗炎药（NSAIDs）是目前临床上应用最广泛、最常见的止痛抗炎药物，包括环氧化酶（COX）非选择性抑制剂和环氧化酶-2（COX-2）选择性抑制剂。

自阿司匹林于1898年首次合成后，至今NSAIDs已有上千个品牌上市，可谓是“无冕之王”。

然而，它这也是个麻烦缠身的”国王”。

图1: FDA强化对NSAIDs的安全警告

· 2004年10月：默沙东公司宣布主动从全球市场撤回万洛（罗非昔布）；

· 2005年4月：美国食品和药品管理局（FDA）发布声明，NSAIDs（阿司匹林除外）具有潜在的严重心血管风险；

· 2015年7月：FDA加强NSAIDs的心血管警告：NSAIDs( 阿司匹林除外)可引起心脏病发作和脑卒中风险，两者均会引起死亡。

对于心血管医生而言，NSAIDs的出血风险一直是一个“麻烦事”儿。

而当NSAIDs遇上抗凝药，尤其是目前应用越来越广泛的新型口服抗凝药，出血风险会不会相比单纯用抗凝药增加呢？除了出血风险，还有没有别的“陷阱”？

NSAIDs+抗凝药，面临出血、卒中双重麻烦

近日，《美国心脏病学学会杂志（JACC）》发表了一篇来自美国Anthony P. Kent教授等人的最新一篇研究，发现NSAIDs和抗凝药同时使用会增加房颤病人的出血、卒中和住院风险。

图2:《JACC》文章题图

该项研究是对RE-LY研究的再分析，RE-LY研究是全球第一项取得阳性结果的非瓣膜性AF预后临床试验，纳入18113例伴有卒中风险的房颤患者，随机分配接受固定剂量的达比加群酯（110 mg或150 mg bid），或调整剂量的华法林治疗。

在这篇文章中，研究者将18113例使用抗凝药的参与者按照是否使用NSAIDs分为，NSAIDs组（n = 2,279）（在RE-LY试验中至少使用过一次）与非NSAIDs组（n =15834），比较两者出血、卒中或栓塞、心肌梗死、住院率的差异。结果发现：

· 出血风险增加：使用NSAIDs的AF患者大出血风险增加68%（HR=1.68，95%CI：1.40-2.02，P<>，胃肠道出血事件增加81%（HR=1.81，95%CI：1.35~2.43，P<>。

· 卒中或全身性栓塞风险增加：卒中或全身性栓塞发生率升高50%（HR=1.50，95%CI ：1.12-2.01，P=0.007），同时缺血性卒中的发生风险升高55%（HR=1.55,95CI：1.11-2.16，P=0.01)。

· NSAIDs组住院治疗更加频繁（HR=1.64，95%CI：1.51-1.77，P<>。此外，两组之间心肌梗死风险、全因死亡率无统计学差异。

NSAIDs和口服抗凝药增加出血风险的示意图（来自原文）

看来，使用NSAIDs的AF患者不光增加60%-80%的容易出血风险，还会增加50%的卒中风险（包括缺血性卒中）容易发生卒中！

那么，还有一个问题，这些风险与用什么抗凝药相关吗？

之后，研究者比较了相比于华法林，及达比加群酯100 mg、150 mg三种抗凝药分别合并的达比加群酯使用NSAIDs和未使用NSAIDs之间时的出血、卒中/栓塞风险差异。结果表明，是否使用NSAIDs不会影响达比加群酯相比于华法林的出血、卒中风险差异。

这表明，NSAIDs+抗凝药所引起的卒中风险和抗凝药的种类无关。看来，无论是华法林还是新型口服抗凝药，合并NSAIDs使用时，都要当心！

但，该项研究也存在局限性。例如，RE-LY的研究纳入的非选择性的NSAIDs，仅包括布洛芬、萘普生、美洛昔康、双氯芬酸和酮类药物，缺乏关于特定类型的非选择性NSAIDs、剂量和NSAIDs使用原因的数据。其次，研究也没有对基线中NSAIDs使用组的骨关节炎，类风湿性关节炎或其他炎性病症的基线患病率进行分析。

NSAIDs+抗凝药的困境，如何应对？

对于患有骨关节炎或其他需要口服抗凝药的房颤患者，如何应对NSAIDs困境似乎是无法规避的问题。对于NSAIDs的讨论也一直没有停止。许多学者对于这个问题，也提出不少建议。

那么，有没有什么减少风险的办法呢？我们来看看这些提议～

· 提议1：可以用对乙酰氨基酚代替NSAIDs吗？

回答：对乙酰氨基酚抗炎效果差，对于骨关节炎等患者使用而言没有意义不大。

· 提议2：能否使用质子泵抑制剂胃部，减少出血风险？

回答：质子泵抑制剂只能保护胃部，不能防止肠道以及其他部位的出血，并非灵丹妙药。

· 提议3：是否可考虑使用选择性COX-2抑制剂如塞来昔布替代普通的NSAIDs？这类种药物与出血少，不会降低血小板功能，但仍具有抗炎作用。

回答：目前尚缺少选择性COX-2抑制剂和抗凝药合用的研究。最近的研究，比如2015年欧洲心血管年会上发布的SCOT研究和2016年美国心脏协会年会发布的 PRECISION研究。但，研究结果显示塞来昔布和萘普生的心血管风险差异并不明显，而值得关注的是布洛芬有相对较高的心血管不良事件发生率。

此外，两项试验都报道了使用塞来昔布组的依从性差，退出率高等局限性。

就像是许多没有完美答案的问题一样，关于NSAIDs合并抗凝药的最佳解决方案还在路上。

在出现安全有效的NSAIDs之前，我们不得不反复衡量如何管理房颤患者和心血管患者合并NSAIDs用药口服抗凝药患者的风险。毕竟，做好及时监测和警惕是最重要的！

参考文献：

1.Anthony P. Kent, Martina Brueckmann, Mandy Fraessdorf, et al. Concomitant Oral Anticoagulant and Nonsteroidal AntiInflammatory Drug Therapy in Patients With Atrial Fibrillation.J Am Coll Cardiol.2018;72(3):255–67.

2.FDA：A Guide to Safe Use of Pain Medicinehttps://www./ For Consumers/ Consumer Updates/ucm 095673.htm

3.《心血管疾病用药指南》

4. MacDonald TM et al. The Standard Care versusCelecoxib Outcome Trial (SCOT): A randomized, trial comparing the cardiovascular safety of celecoxib versus traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs. European Society of Cardiology 2015 Congress; August31, 2015; London, UK. Abstract 3156.

5. Nissen SE, et al. LBCT.01 – Big Trials for Big Questions. Presented at: American Heart Association Scientific Sessions; Nov.12-16, 2016; New Orleans.