华海清教授：晚期胰腺癌的治疗进展与探索

华海清 教授

解放军八一医院全军肿瘤中心肿瘤内三科主任、主任医师、医学博士后、博士生导师

中国医师协会中西医结合肿瘤专家委员会副主任委员

CSCO中西医结合专家委员会主任委员

CSCO肝癌专家委员会、胰腺癌专家委员会委员

世界中医药联合会肿瘤姑息治疗研究分会副会长

中国医学促进会肿瘤姑息与人文关怀分会副会长

中国生物医学工程学会分子靶向治疗专业委员会常委

中华医学会肿瘤分会姑息学组委员、肝癌学组委员

江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员

江苏省中西医结合学会肿瘤分会副主任委员

胰腺癌是临床常见的恶性肿瘤，恶性程度高，进展速度快，晚期胰腺癌的中位生存期约3～4月，预后十分差。胰腺癌的内科治疗近年来虽然取得了一些进步，但十分有限，现就相关进展作一综述。

1、晚期胰腺癌的一线治疗

化疗仍然是晚期胰腺癌的基本方法，自1997年吉西他滨（GEM）用于一线治疗胰腺癌以来，经过多年的探索，发现了一些新的对胰腺癌有效的药物，如顺铂、奥沙利铂、白蛋白紫杉醇、替吉奥、伊立替康等，这些药物与吉西他滨联合后使胰腺癌的生存期从6个月提高到近1年，但在与分子靶向药物的联合上仍然未能取得突破，生存期未见有明显提高。

1.1 吉西他滨单药

在1997年前，晚期胰腺癌的治疗几乎没有什么有效的药物，氟尿嘧啶（5-FU）是临床的基本用药，疗效略强于对症支持治疗。1997年吉西他滨横空出世，与5-FU相比，疗效有了一定程度的提高,生存期从中位4.5个月上升到6个月左右，接受吉西他滨治疗的患者可以获得23.8%的“临床受益疗效”（疼痛程度下降一半以上，止痛药的用量减少一半以上，KPS评分提高超过20分，或体重增加7%以上），从此吉西他滨就成为了胰腺癌治疗的基石，至今为止，仍然是一些PS评分稍差患者的一线标准治疗。

1.2以吉西他滨为基础的联合方案

吉西他滨单药成为胰腺癌治疗的标准方案后，又进行了多年的探索，发现与其他化疗药物的联合有可能提高临床疗效，这些探索包括与铂类药物的联合、与5-FU类药物的联合、与白蛋白紫杉醇的联合、与分子靶向药物的联合，以及与中药的联合等。

1.2.1与铂类药物的联合  常见的联合药物包括顺铂和奥沙利铂。顺铂为第一代的铂类药物，对多种肿瘤有较强的细胞毒作用，但消化道毒性、肾毒性与耳毒性明显；奥沙利铂为第三代铂类药物，其抗癌效价不亚于顺铂，近期研究还发现有免疫调节作用，肾毒性和耳毒性较低，但有较强的神经毒性和骨髓毒性，研究表明，顺铂和奥沙利铂与吉西他滨联合有协同增效作用。多个III期临床研究比较了吉西他滨单药与联合顺铂或奥沙利铂的有效性和安全性，总体来说近期疗效有所提高，有效率较单药提高10%左右，无进展生存时间（PFS）亦有所延长，但总生存期（OS）未有明显提高，且安全性方面毒性明显多于单药，因此目前这类联合方案只适用于PS评分好的患者。

1.2.2与5-FU类药物的联合  自1956年合成了5-FU后，其多个衍生物或联合制剂被开发应用于临床，目前最常用的药物为卡培他滨和替吉奥。与铂类联合相似，多个III期临床研究显示，无论联合卡培他滨还是替吉奥总体疗效均未能超过吉西他滨单药，总生存期未见延长，其中以吉西他滨与S-1的联合（GS）方案疗效最好（GEST研究），其中位OS达到10.1个月，而吉西他滨单药为8.8个月，但未见有统计学差异（P=0.15），而近期疗效两者差异明显，联合组有效率（RR）为29%，而吉西他滨为13%（P<0.001）；联合组PFS为5.7个月，而吉西他滨为4.1个月（P<0.001），显示了联合组在近期疗效方面的优势。日本学者曾将Ⅲ期GEST研究、Ⅱ期JACCROPC-01和GEMSAP研究进行了荟萃分析，其中GEM组389例，GS组381例，结果表明，与GEM单药相比，GS显著改善了所有患者及局部进展期患者的OS。对于局部进展期患者，GS方案的OS获益更显著。虽然其毒性大于GEM，但被认为是可耐受的，这为我们临床选用方案提供了参考。

1.2.3与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的联合  最常用的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为CPT-11和羟基喜树碱。两项临床研究均表明，吉西他滨联合CPT-11，无论是PFS还是OS，联合组均与吉西他滨单药相似，而毒副作用则明显增多；吉西他滨与依沙替肯（Exatecan）联合同样未能取得满意的结果，因此临床不建议联合应用。

1.2.4与白蛋白紫杉醇的联合 尽管与多种不同的化疗药物联合未能取得更好的疗效，但与白蛋白紫杉醇的联合却获得了成功。一项白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对比吉西他滨单药用于转移性胰腺癌的随机III期临床研究（MPACT）共入组了861例患者，其中联合组431例，吉西他滨单药组430例，结果中位OS分别为 8.5 vs. 6.7个月（P<0.0001），PFS 5.5 vs. 3.7（P<0.0001），RR 23% vs. 7%（P<0.0001），其疗效联合组全面超越了吉西他滨单药，目前已成为晚期胰腺癌的一线标准治疗方案。但应当注意的是，虽然这一方案疗效优于吉西他滨，但由于两药的联合毒副反应明显多于单药，所以临床需要根据个体的不同情况选择使用。

1.2.5与分子靶向药物的联合 近年来分子靶向药物在其他恶性肿瘤治疗上取得了长足的进步，而在胰腺癌的治疗上举步维艰，几乎没有出现突破性的进展。多个III期临床研究表明，吉西他滨无论联合西妥昔单抗、贝伐单抗或阿昔替尼均未取得阳性结果，仅联合厄洛替尼取得了统计学上的优势（P<0.034），联合组中位OS 6.24月，而吉西他滨单药组5.91个月，不到2周的生存期延长对于临床来说是微不足道的，而且联合应用厄洛替尼还会带来更多的不良反应，因此这一方案一直没有被广大临床医生所接受，应用十分有限。尼妥珠单抗是由我国和古巴科学家联合研制的一个全人源化的EGFR的单克隆抗体，一项IIb期/IIIa期、随机、双盲研究（PCS07）结果表明，吉西他滨联合尼妥珠单抗，与单药吉西他滨比较，中位OS 8.7个月 vs. 6.1个月，有延长生存的趋势，但没有达到统计学差异（P＞0.05），而亚组分析的结果显示，对于＞62岁的患者，OS为8.8 vs. 5.2个月，有统计学差异（P<0.0225）；KRAS状态对疗效影响明显，对于KRAS野生型的患者联合组中位OS达到12.37个月，而吉西他滨仅5.67个月（P<0.05），而在突变的患者，中位OS 5.13 个月 vs. 5.08个月，未见明显差异（P＞0.05）。基于这一研究结果，一项吉西他滨联合尼妥珠单抗对比吉西他滨联合安慰剂治疗KRAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌双盲、随机对照的研究正在开展，其结果值得期待。

1.2.6与中药的联合 多种现代中药制剂临床被用于胰腺癌的治疗，但与化疗联合是否会起到减毒增效作用，目前还没有明确的答案。中药薏苡仁注射液（康莱特）是从中药薏苡仁中提取的有效成分，目前临床和实验显示对多种肿瘤有一定的效果。为了进一步验证对胰腺癌的作用，2010年起我国开展了一项吉西他滨联合康莱特和单用吉西他滨治疗晚期胰腺癌的临床研究，小样本量的研究显示，联合后无论是PFS或OS均有所提高，其结果在2011年的ASCO大会进行了报道，引起了国外同行的重视。接着一项多中心、随机、开放的2b期临床研究在美国开展，有21家美国癌症研究机构/中心参加了该研究，结果显示， 联合组和吉西他滨单药组中位PFS 114 d vs. 57.5 d，有显著的统计学差异（P= 0.0080）,中位生存期和1年生存率有明显提高，但未达到统计学差异（P＞0.05）；安全性方面显示，联合组推迟了高级别毒副反应发生的时间，提高了患者的生活质量，研究结果已在去年Journa of cancerl（2017）杂志上发表。基于这一结果，美国已启动一项 III期临床研究，将进一步验证联合方案的疗效和安全性。由于中药是我国的特色品种，这一研究的初步成功亦鼓舞我们今后应多开展与中药的联合研究，以发挥我国医疗的特色和优势。

1.3 非吉西他滨为基础的方案

 吉西他滨是晚期胰腺癌的标准治疗之一，但疗效有限，非吉西他滨的方案是否对胰腺癌会有效？近年来一系列临床研究表明，像替吉奥、奥沙利铂联合5-FU和伊立替康的方案同样有效，需要根据临床不同的情况选择使用。

1.3.1 替吉奥  替吉奥是5-FU、吉美嘧啶和奥替拉西钾组成的复方制剂（替吉奥20mg，含替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奥替拉西钾19.6mg），比单用5-FU不仅疗效提高，还能降低胃肠道反应，目前已应用于多种肿瘤的治疗。一项III期临床研究（GEST）结果表明，单药替吉奥（S-1）与吉西他滨相比，中位OS（9.7个月 vs. 8,8个月）、PFS （3.8个月 vs. 4.1个月）、ORR（21% vs. 13%），均不劣于吉西他滨，毒副作用较轻，主要为消化道反应和骨髓抑制，患者依从性好，从而使S-1成为晚期胰腺癌的一线标准治疗之一，被我国相关胰腺癌指南所收录。

1.3.2  FOLFIRINOX方案  这是在FOLFOX方案基础上联合伊立替康组成的一个方案，一项III期临床研究结果表明，与单用吉西他滨相比，无论是中位OS（11.1个月 vs. 6.8个月，P= 0.001）、PFS （6.4个月 vs. 3.3个月，P= 0.0001）、ORR（31% vs. 9.4%），1年生存率（48.4% vs. 20.6%），2年生存率（18.6% vs. 6 %），均明显优于吉西他滨，但毒副作用亦十分明显，发生3/4级中性粒细胞减少症的患者达到45.7%，3/4级血小板减少9.1%，还有较为明显的腹泻和末梢神经异常表现，可谓是一个“高效高毒”的方案，但临床只要选择病人确当（PS 0～1，体质强壮），确能取得较好的疗效。为了避免或减少这一方案的毒副作用，今年ASCO年会上报道了先用FOLFIRINOX 8周期，然后用LV5FU2方案（亚叶酸 200mg/m², VD,d1，5-FU 400mg/m² IV，5-FU静脉持续泵入，2400mg/m² d1，46h；14天1周期）维持治疗，如发生进展，重新使用FOLFIRINOX，结果发现两者无论6个月PFS、中位OS及ORR均相似，血液学毒性也相似，但神经毒性以维持组为重，这个方案能否作为FOLFIRINOX替代方案还有待于III期临床研究来验证。

2、晚期胰腺癌的二线治疗

迄今为止，在我国晚期胰腺癌尚缺乏标准的二线治疗方案，卡倍他滨、S-1、伊立替康、FOLFIRI、FOLFOX、XELOX等多个药物与方案用于胰腺癌的二线治疗，但效果并不满意。一项Ⅱ期临床研究表明，脂质体伊立替康联合5-FU/CF获得较好效果，接着开展了一项III期临床研究(NAPOLI-1)，结果显示，伊立替康联合5-FU/CF较5-FU/CF有明显的生存优势，中位OS 6.1个月 vs.4.2个月（P=0.0122），PFS 3.1个月 vs. 1.5个月（P=0.0001），为此，美国FDA于2015-10-22 批准脂质体伊立替康联合FU/CF可用于吉西他滨治疗失败的晚期（转移性）胰腺癌，成为晚期胰腺癌的二线标准治疗，但脂质体伊立替康尚未在我国上市，积极探索胰腺癌的二线方案仍然是一个摆在我们面前的重要课题。

除了化疗药物的探索研究外，其实分子靶向药物亦进行了不少研究，如厄洛替尼、舒尼替尼、依维莫司等，无论单用还是联合，疗效均不理想，这是一个还需要加倍努力探索的领域。

3、结语

胰腺位于机体深处，胰腺癌变临床往往不易发现，一旦发现绝大多数已是晚期，失去手术机会，所以治疗十分棘手。胰腺癌的生物学特性恶劣，信号传导复杂，所以至今为止仍然未能找到关键的信号通路或基因，使胰腺癌的靶向治疗举步维艰，即使是在多种肿瘤中取得不俗疗效的免疫治疗，在多个探索性的研究中似乎并没有看到任何曙光，这就注定攻克胰腺癌的道路还很长。在当前阶段，化疗仍然是胰腺癌治疗的基石，无论是一线还是二线，化疗是主要的治疗手段，但如何选择合适的方案和人群是能否取得疗效的关键，注重PS评分，关注患者体质状况对选择合适的方案尤为重要；注意与其他方法的联合，包括与介入、放疗、中医药的治疗等，实行综合治疗，是提高胰腺癌临床疗效的有效手段。我们相信，随着基础研究的深入，胰腺癌的关键信号通路或基因终究会被发现，胰腺癌的治疗必将会跨上一个新台阶。