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“抗阳三剑客”之万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺 SIFIC科普团队 作者：临床药师 赵明琴 临床微生物 肖亚雄（宜宾市第一人民医院） 审核： 吴洪巧 / 宁永忠 不知您是否还记得，去年那个被MRSA感染的36周早产儿呢？患儿纵隔巨大畸胎瘤术后、肺部感染，持续高热，留置有中心静脉和动脉置管、鼻胃管、胸腔引流管和导尿管，血培养及中心静脉导管血培养均分离出甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）....... 在该文中宜宾肖主要就“抗阳三剑客”万古霉素（vancomycin）、替考拉宁（teicoplanin）和利奈唑胺（linezolid）在CLSI标准中是什么情况、与EUCAST标准是否一致进行了简单的叙述。在文末作者留下了一个“扣儿”（让药师分享“三剑客”的异同及临床应用）。下面有请赵药师为大家揭开这个“扣儿”。 有读者给宜宾肖提建议“专业文章行文还是直接了当更好”、“对于业内人士嘛还是言简意赅、切中肯綮为要”，本人在此谢过诸位的好建议。本次行文必改往日之风格，愿合诸君口胃。 不扯闲话，咱开门见山直奔主题。 一万古霉素 万古霉素是从链霉菌（Amycolatopsis orientalis）中分离得到的第一个应用于临床的糖肽类抗生素，是治疗MRSA/MRCNS感染的一线用药。 1.作用机制：通过抑制细菌细胞壁合成而具有杀菌作用，也有研究认为万古霉素可以改变细胞膜通透性及选择性抑制RNA合成，目前业界认识尚不统一。 2.抗菌谱：对各种革兰阳性球菌及杆菌均具强大抗菌活性，MRSA及表葡菌、肠球菌属对本品高度敏感，革兰阴性杆菌通常为天然耐药。一旦临床分离到万古霉素耐药的葡萄球菌一定要对实验的整个过程进行回顾性分析，如是否为纯菌落，室内质控是否在控、有无操作误差等。若确认无误，需送参比实验室进行进一步确认，并做好相关记录及生物安全防护措施。 3.药代：口服几乎不吸收，生物利用度可忽略不计。蛋白结合率为30%-55％，终末期肾衰患者平均降低18％。除脑脊液外在各种体液中均广泛分布，包括胸腔液、心包液、腹水、滑膜液、尿液等。万古霉素体内基本不代谢，所给剂量90％以原型经肾排泄，少量经胆汁、乳汁排泄。 4.透析：普通血透不能清除万古霉素，但高通量血液透析能够清除，连续4 h 透析可以清除10％～60％。持续血液超滤也能清除万古霉素，如连续12 h 持续静脉－静脉血液透析可以清除55％。因此，血液透析患者使用万古霉素时，要根据谷浓度给予维持量。腹膜透析不能清除，但也有报道连续透析15 h以上可清除相当所给剂量40％。 5.适应症：适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其它革兰阳性球菌的感染：包括败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼烧、手术创伤等浅表性继发感染、肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎。口服可用于甲硝唑治疗无效的假（伪）膜性肠炎。 6.突出不良反应：过敏反应、肾功能损害、多种血细胞减少及红人综合征，红人综合征与药物纯度和输注速率有关。 7.肾脏毒性：大剂量、长疗程使用万古霉素可明显增加肾毒副反应，应根据不同肾功能状态调整给药剂量。 二替考拉宁 替考拉宁为游动放线菌属发酵产生的一种糖肽类抗生素。在结构上，其基本骨架与万古霉素相似，在万古霉素的基础上引入脂链，使替考拉宁的亲脂性为万古霉素的30一100倍，能更容易的渗透入组织和细胞，半衰期延长；酸性基团使其在生理性pH条件下即可溶解，肌肉注射能良好的吸收。 1.作用机制：抑制细菌细胞壁的合成，也有观点认为该药可以妨碍RNA合成。 2.抗菌谱：抗菌谱、抗菌活性与万古霉素相仿，但也有些观点认为：替考拉宁的抗菌活性比万古霉素强，尤其是对金葡菌和链球菌（见文献鲍登著：《替考拉宁与万古霉素在治疗重症革兰氏阳性菌感染的系统评价》）。VanB型万古霉素耐药肠球菌常对替考拉宁敏感，VanC型万古霉素耐药肠球菌对万古霉素低度耐药，但对替考拉宁敏感； 替考拉宁对单核细胞增生李斯特菌、棒状杆菌、艰难梭菌、消化链球菌属有一定抗菌活性；对多数革兰阴性菌、分枝杆菌属、拟杆菌属、立克次体、衣原体均无效。 3.药代：口服不吸收，肌肉注射吸收良好，与静脉注射给药差别不大。半衰期长，蛋白结合率达90% ～ 95%。在皮肤、支气管、肺、腹腔、水疱液、胆汁、肝、胰、粘膜及骨组织中可达有效浓度，但是难以透过血脑屏障，对有细菌性炎症的脑膜的穿透性也差。不能通入红细胞和脂肪组织。替考拉宁在体内代谢很少，主要以原形通过肾脏排出。 4.透析：不能通过血液透析从体内清除 5.适应症：用于治疗各种严重的革兰阳性菌感染，包括不能用青霉素类和头孢菌素类及其它抗生素者。用于不能用青霉素类和头孢菌素类抗生素治疗或用上述抗生素治疗失败的严重葡萄球菌感染，或对其它抗生素耐药的葡萄球菌感染。 6.突出不良反应：皮疹、肝肾功能异常、粒细胞减少、胃肠道反应 7.肾脏毒性：肾毒性小于万古霉素，肾功能不全时不影响替考拉宁在血液中的分布，但影响其清除率，导致半衰期延长。 三利奈唑胺 利奈唑胺是化学合成的噁唑烷酮类抗菌药。 1.机制：抑制蛋白质合成，与50S亚基的23S位点结合而阻止70S核糖体复合物的形成，从而阻断蛋白质合成的起始阶段。其独特的作用部位和方式，因此在具有天然耐药或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。 2.抗菌谱：对葡萄球菌属包括MRSA、肠球菌属包括VRE、肺炎链球菌包括青霉素耐药菌株及其它链球菌均具有良好作用，除此之外，利奈唑胺对结核分枝杆菌也具有一定的抗菌活性。 3.药代：口服吸收完全，静脉和口服可以相互转换，无需调整剂量。组织穿透力强，总体来说穿透能力强于万古霉素和替考拉宁；给药间隔内几乎在所有器官(血液、皮肤软组织、脂肪、肌肉、骨关节、肺部、泌尿道、中枢神经系统、腹腔等)均能渗透达到有效的抑菌浓度。65%经非肾途径清除；稳态时，30%以利奈唑胺形式随尿液排泄，40%以羟乙基氨基乙酸的形式、10%以氨基乙氧乙酸形式随尿排泄；大约6%和3%的药物分别以代谢产物羟乙基氨基乙酸和氨基乙氧乙酸的形式经粪便排出，因此肾毒性较万古霉素低。 4.透析：血液透析3小时约可排出30%的给药量，故利奈唑胺应在血液透析结束后给药。 5.适应症：万古霉素耐药肠球菌感染，对本品敏感的耐药革兰阳性球菌所致医院获得性肺炎、社区获得性肺炎、皮肤软组织感染。 6.肾脏毒性：药动学不因肾功能不全而改变，代谢产物对肝、肾功能无明显影响，因此肾功能不全及轻、中度肝功能损伤患者无需调整剂量。 7.突出不良反应：过敏反应、肝功能损害、胃肠道反应及骨髓抑制。 按化学结构分类：万古霉素及替考拉宁属于糖肽类抗菌药物，利奈唑胺为新一代合成噁唑烷酮类抗菌药。这三个药物是当前临床常用于治疗革兰阳性菌引起的严重感染的，特别是针对MRSA/MRCNS，均显示出具有强大的抗菌作用。 从抗革兰阳性菌活性方面看：对于革兰阳性菌，这三个药物的活性相仿，对于肠球菌属，万古霉素对肠球菌属的敏感性低于替考拉宁和利奈唑胺（铅黄肠球菌、鹑鸡肠球菌对万古霉素天然耐药）。 穿透性方面：利奈唑胺具有较强的组织、体液穿透性，其穿透性强于万古霉素和替考拉宁。仅不同的是，利奈唑胺在骨组织中的浓度与替考拉宁基本是相同的。替考拉宁由于分子结构上引入脂链，使替考拉宁的亲脂性为万古霉素的30一100倍，组织、体液的穿透性比万古霉素强 ，但在脑脊液中却相反，非炎性脑膜炎时，万古霉素在脑脊液中的药物浓度比为： 脑脊液/血液药物比为0-0.18，炎症时为0.36-0.48，而此时替考拉宁在脑脊液中的药物浓度比为： 脑脊液/血液药物比为0-0.1，因此替考拉宁不推荐用于细菌性脑膜炎的治疗。肾毒性方面：万古霉素>替考拉宁>利奈唑胺。 不良反应方面：替考拉宁由于半衰期较长，在给予负荷剂量后只需每天给药一次即可维持有效治疗浓度，且血浆蛋白结合率及生物利用度高，不良反应发生率低于万古霉素。利奈唑胺的不良反应主要为发热、皮疹等过敏反应、肝功能损害、胃肠道反应以及血小板减少等。相对于万古霉素，利奈唑胺主要以非肾途径清除，故肾毒性小，但其血小板减少症的发生率明显高于万古霉素。万古霉素是治疗MRSA感染的一线药物，在对于确定由 MRSA 引起的感染，临床上可选用万古霉素，在使用过程中需要密切监测肾功，并注意使用时间及剂量（有条件的医疗机构可进行血药浓度监测）；而对于一些对万古霉素耐药和/或万古霉素有过敏反应、耳肾毒性严重的患者可换为替考拉宁；对于万古霉素，替考拉宁治疗失败的感染，可选用利奈唑胺。洋洋洒洒数千言，总结于下面这个表格。 相关文章： 图文编辑：刘欢 审稿：孙庆芬 赵静 |
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