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本文作者：复旦大学附属华山医院神经外科陈峻叡、上海伽马刀医院丁建波、复旦大学附属华山医院神经外科秦智勇；本文发表在2017年第7期《转化医学电子杂志》上；神外前沿转载此文已获该杂志授权； 摘要： 室管膜瘤是一种少见的中枢神经系统上皮性肿瘤,起源于脑室系统及脊髓中央管的室管膜细胞,其发生率大约占颅内原发肿瘤的 2.1%. 随着 2015 年美国 NCCN 肿瘤临床治疗指南的更新,室管膜瘤的临床规范化治疗已有基本共识.然而,由于室管膜瘤本身发生部位的多样性及肿瘤的异质性,患者的预后存在较大的个体差异. 近几年临床分子生物学的 进展对室管膜瘤的组织学及基因分型等皆有新的认识,在2016 年中枢神经系统肿瘤中,首次将基因亚型编列入室管膜 瘤病理分型中. 本文介绍了室管膜瘤临床特征和治疗方案及 近年国际上室管膜瘤的分子生物学进展. 引言 室管膜瘤可发病于成人及儿童,并有随脑脊液播散的特性,至今手术联合放疗依然为室管膜瘤的主要治疗方式. 现今对于室管膜瘤的临床治疗规范有更 明确的共识,更加细化不同类型的室管膜瘤治疗方 案. 同时,肿瘤表观遗传学及基因分型研究也有较大 的突破. 本文综述了室管膜瘤近年的治疗方案及分 子病理研究进展. 1.流行病学 据文献报道,室管膜瘤发病率占原发颅内肿瘤的2.1%,可发生于幕上幕下或脊髓,脊髓室管膜瘤多发 生于成人;儿童室管膜瘤约 90%发生于颅内,其中2/3起源于幕下[1]. 根据国外统计资料显示,儿童室 管膜瘤 10 年生存率约为 64%,成人则为 70%[2] ,而 新生儿的预后则明显差于前二者,其 5 年生存率约42%~55%[3] . 2.组织病理学 室管膜瘤多发生于脑室内或脊髓中央管附近靠近室管膜处,偶见于脑实质. 颅内室管膜瘤约 3 / 4 发 生于幕下;脊髓室管膜瘤最易累及颈髓(67%),其次是胸髓(26%)、马尾或终丝(6.5%)[4] . 肿瘤肉眼外 观呈紫红色、片状结节状、菜花样,呈膨胀性生长,浸 润性生长多不明显,与脑、脊髓组织分界较清楚,部分 可见钙化和囊变. 显微镜下典型的室管膜瘤,肿瘤细 胞通常较小,核圆形或卵圆形,胞浆中等量. 肿瘤细 胞可呈特征性的菊形团或假菊形团排列,用 PTH 染 色时常可在胞浆游离缘发现较深的颗粒———生毛体.电镜下瘤细胞镶嵌排列,由两个以上的相邻细胞形成 微菊形团. 微菊形团内腔表面有大量微绒毛和纤毛,纤毛外周为胞膜,内为胞浆,中含微管. 相较于旧版指南,2016 年世界卫生组织对中枢神经系统肿瘤分型新增了室管膜瘤基因分型[5] ,除了粘液乳头状室管膜瘤(WHOI级)、室管膜下瘤( WHOI级) 、室管膜瘤( WHOII级) 和间变型室管膜 瘤(WHOIII级)外,增加了 RELA 基因融合阳性室管 膜瘤(WHOII级或III级). RELA 基因融合阳性室管 膜瘤为近年研究发现的一类特殊亚型,好发于儿童幕 上大脑[6] ,预后较其他幕上室管膜瘤差. 室管膜瘤分化较好,在生物学上常表现为良性倾向,肿瘤进展较慢,是临床上最为常见的病理学类型,它又分为几个亚型:细胞型、乳头型、透明细胞型和伸 展细胞型,以细胞型室管膜瘤最为常见;近年来也报 道了几种罕见类型的室管膜瘤[7] ,如伴有空泡细胞 的室管膜瘤、伴有脂肪细胞分化的室管膜瘤等. 2014 年 Neuro oncology 杂志的一篇大样本的回 顾性分析中[8] ,特别指出了病理诊断的局限性,发现 约有 7%的室管膜瘤在病理科医师复查后更改了原 来的肿瘤分级,提示可能受到病理科医师的主观影响 等因素,单纯病理学诊断存在局限性. 3.治疗方案 3.1 颅内室管膜瘤 病理诊断为 WHOII级的室管 膜瘤,如全手术切除,术后复查头颅、脊髓磁共振( 建 议头颅磁共振为术后 24 ~ 72 h 复查,脊髓则为2 ~ 3周 后)及脑脊液脱落细胞(如条件允许,建议术后 2 周 行腰穿查脱落细胞) 皆阴性的患者中,建议可暂不予 以辅助治疗,或予以局部放疗;对于次全切除的患者,术后影像学及脑脊液皆阴性的患者,则建议作局部的 放疗;而无论原发灶的切除程度,术后复查提示颅内 外转移的患者,皆建议全脑全脊髓放疗. 病理诊断提示为间变性室管膜瘤( WHO III级) ,对于全切除并且术后复查阴性的患者,应于术后行局 部放疗;而术后复查示残留或远处转移者则建议全脑 全脊髓放疗. 3.2 脊髓室管膜瘤 最大程度切除肿瘤依然为首选 治疗方案,对于病理诊断为I级或II级的脊髓室管膜 瘤患者,术后依然建议复查头颅及脊髓增强磁共振及 脑脊液(复查时间如上述),复查头颅增强磁共振的 目的是明确颅内是否有原发病灶. 如病灶全切除、术 后复查阴性的脊髓室管膜患者建议定期随访,如病理 为“粘液乳头状室管膜瘤(WHOI级)”则建议局部 放疗;若术中为次全切除者,术后建议局部放射治疗.术后影像学或脱落细胞提示阳性者,则建议全脑全脊 髓放疗. 病理诊断为高级别的脊髓室管膜瘤,对于全 切除术后复查阴性的患者建议局部放疗;而有转移证 据者建议全脑全脊髓放疗. 3.3 复发的室管膜瘤 初次手术后,建议患者第一 年每3~4个月复查核磁共振,第二年每4~6个月复 查,而后每半年至 1 年复查. 对复发的患者,若有条 件再次手术者建议手术并辅以术后放疗(如第一次 术后未放疗);而无法手术者可考虑放疗或化疗. 化 学治疗为经规范化手术及放疗后再复发患者的治疗 选择. 4 .治疗进展 由于常规化疗药物对室管膜瘤疗效的局限性以及严重的毒性反应,近年来人们逐渐把目光投向分子 靶向治疗的探索中,目前已有学者从事阻断与室管膜 瘤发病相关的 ErbB2 通路、 PDGFR⁃а 通路、а⁃v⁃β⁃3整联蛋白通路以及抑制环氧合酶⁃2、蛋白激酶 C 的表 达等方面的研究[7] . 其中 ErbB2 通路是目前临床上 最容易实现阻断的通路,其机理为以一种双向的酪氨 酸激酶抑制剂———拉帕替尼(lapatinib) 阻断 ErbB2酪氨酸激酶的表达,而后者高表达与室管膜瘤发病密 切相关,拉帕替尼可有效渗入中枢神经系统、目前相关研究已投入临床试验. 尽管现阶段关于以拉帕替 尼阻断 ErBb2 通路的研究还未有明确结论,但该药在 成人及小儿室管膜瘤的试验性应用仍在继续. 相信 随着分子生物学技术的进一步发展,分子靶向治疗有 望成为室管膜瘤综合治疗中一个重要的环节. 另外, 2012 年 Sung 等[9] 研究后指出,对 3 岁以下的间变性 室管膜瘤患儿采用串联高剂量化疗和自体干细胞移 植( tandem high⁃dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation,tandem HDCT / autoSCT) 可使患儿 生存期延长,且减少了化疗的毒性作用,是可行且有 效的治疗方法;而 Zacharoulis 等[10] 的研究指出对于 典型室管膜瘤而言,该治疗方法较常规化疗无优势. 5 .室管膜瘤的临床预后影响因素 目前手术联合规范放疗为室管膜瘤公认的治疗方案,然而在临床上,患者的预后仍存在较大差异.已有文献表明发病年龄为预后影响的重要因素[3,11] ,提示儿童的室管膜瘤患者预后较成人差,而手术切除 程度也一直被认为是影响预后的重要指标[12-14] . 肿 瘤的发病部位同样影响患者预后,文献表明幕下室管 膜瘤的预后明显差于幕上及脊髓的患者[15-16] ;而术 后是否行规范放疗同样影响患者的总生存期及无进 展生存期[8] . 目前,化疗应用于室管膜瘤患者仍存在 争议[1,14] ,较早的文献中提示了顺铂(cisplatin)可能 有一定疗效[17] . 临床试验发现替莫唑胺(temozolo⁃ mide)对一系列中枢神经系统肿瘤(包括室管膜瘤) 模型具有较好的效果,但令人遗憾的是,Nicholson等[18] 在 2007 年的临床II期试验对 14 名复发室管膜 瘤患者应用替莫唑胺,方案为每月前 5 日用药,剂量 为200 mg/m2 /d (未接受先期再照射者)或者 180 mg/ m2 / d (接受先期再照射者),该治疗未对其中任 何 1 例患者产生明显疗效. 近期临床试验以 5⁃氟尿 嘧啶治疗复发室管膜瘤患者,其疗效仍有待验证[19] . 6 .室管膜瘤的分子生物学进展 目前,已发现室管膜瘤病理分级和患者预后不一定相关,而近年来室管膜瘤的分子生物学研究的预后 评价有相当程度的进展. 已有文献提出表皮生长因 子受体( epidermal growth factor receptor, EGFR) 可能 作为评判室管膜瘤预后的指标[20-22] . Senetta 等[21] 研 究选择了 22 例 WHOII及III的室管膜瘤患者作为检 测对象,以免疫组化作为检测手段,发现 EGFR 表达 阳性的患者总体生存期较表达阴性的患者短,同时在 高级别的室管膜瘤患者中,表达阳性率也较高,提示 预后较差,因此认为,EGFR 可能作为室管膜瘤评判 预后的检测项目,并发现 EGFR 和陷窝蛋白⁃1( Cave⁃ olin⁃1, Cav⁃1)皆为过表达的室管膜瘤患者亚型的总 生存期及无进展生存期明显较差,然而另有研究得出 了相反的结果,发现 EGFR 阳性的室管膜瘤患者预后 较好[12] ,提示了目前 EGFR 在室管膜瘤中的作用机 制及对预后的影响仍有待验证. 核仁素(nucleolin)定 位于细胞核,在肝癌、前列腺癌等肿瘤细胞中皆可被 检测到[23] ,同样有研究提示核仁素过表达室管膜瘤 预后较差[12] ;除了上述提及的标志物以外,近日加拿 大的儿童脑肿瘤中心指出,Zeste 基因增强子同源物2(enhancer of Zeste homolog⁃2, EZH2)的表达明确影 响了儿童室管膜瘤的预后[24] . 然而上述研究局限于 样本量及单个部位,并不能很好体现室管膜瘤整体的 预后. 2015 年 Cancer Cell 杂志发表了国外一项大规 模多中心的研究[6,25] ,文章中提及作者以 DNA 甲基 化方法,检测了 500 例不同部位、各个年龄段的室管 膜瘤,并定义了九种基因分型(幕上、幕下及脊髓各 三种)的室管膜瘤,幕上室管膜瘤三个亚型分别为:室管膜下瘤、RELA 融合基因室管膜瘤及 YAP1 融合 基因室管膜瘤;幕下室管膜瘤三个亚型分别为:室管 膜下瘤、幕下室管膜瘤 A 型( EPN_A) 及幕下室管膜 瘤 B 型(EPN_B);脊髓三个亚型分别为:室管膜下 瘤、黏液乳头状室管膜瘤及室管膜瘤或间变性室管膜 瘤. 发现其中二型(幕上 RELA 基因融室管膜瘤;幕 下 A 型室管膜瘤,即 CpG 岛甲基化型室管膜瘤) 的 5年生存率较其他七种亚型明显较差(前者大约为 80%,后者则接近100%),且多集中发生在儿童患者,可解释儿童患者的预后较差的原因,同时研究认为相 较于病理学分型,此研究结果能更完善及全面地体现 患者预后,甚至指导今后的室管膜瘤治疗方案,该研 究结果揭示了室管膜在肿瘤异质性的一项重大进展.而在 2014 年 Nature 的研究[26-27] 中也提示上述二种 亚型可为预后较差的室管膜瘤提供药物治疗靶点. 7 .基因分型指导下的后颅室管膜瘤治疗策略 后颅室管膜瘤为室管膜瘤中预后相对较差的类 型,其多发病于年轻及幼儿患者. 上海华山医院统计 近 10 年单中心临床数据,统计得出,后颅室管膜瘤五 年总生存率及无进展生存率分别为 70%及 60%[28] , 国外报道室管膜瘤 7 年无进展生存率约为 65%[29] .目前已有关于高级别胶质瘤[30] 及髓母细胞瘤基 因亚型治疗策略的报道[31-32] ,而针对室管膜瘤基因 亚型的治疗在近期也有进展,2016 年 Journal of Clini⁃ cal Oncology 杂志发表对于幕下室管膜瘤基因亚型的 多中心大样本回顾性分析[33] ,不仅再次证实了幕下 室管膜瘤 A 型(EPN_A)的预后明显差于 B 型(EPN_ B),并且发现 EPN_A 在手术完全切除肿瘤后,接受 放疗组的预后明显好于未接受放疗组,而 EPN_B 在 接受手术成功全切除肿瘤后的肿瘤复发率明显低于EPN_A,并且 EPN_B 患者在肿瘤复发后,放射外科治 疗效果较为满意. 上述研究为室管膜瘤的辅助治疗方案前瞻研究提供了可靠的依据. 参考文献：略 [文献] 荧光显像剂在胶质瘤荧光显像技术中的应用概况 | 陈哲 卢晓闻等 -转化医学电子杂志 [文献]IL⁃13Rα2及IL⁃13在胶质瘤发生发展及治疗中的研究进展| 邹存义 吴安华-转化医学电子杂志 [文献] 脑胶质瘤诊断的分子遗传学研究进展 |官娟 占昌友-转化医学电子杂志 [文献]胶质母细胞瘤瘤周脑区(PBZ)异质性研究进展 | 王军 杨晨 漆松涛等 | 转化医学电子杂志 [文献]磁共振灌注成像在胶质瘤复发与放射性坏死鉴别诊断中的应用 | 黄伟 任晓辉 林松 | 转化医学电子杂志 《转化医学电子杂志》，每月28日出版，本刊由出版社主办，唐都医院承办，杂志网址：http://www. |
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