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在今年的ASCO大会上，PD-1免疫检查点抑制剂Keytruda和小分子抑制剂RET靶向药LOXO-292大放异彩，各领风骚。根据药物的临床试验数据，我们对于靶向药治疗和免疫疗法的认知一般是靶向药物短期内响应率高，但长期易产生耐药性，而免疫疗法却可以让一小部分患者获得极长周期的缓解。目前，针对CTLA-4和PD-1 / PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICI）已经在几种类型的癌症中显示出前所未有的临床活性，但其较低的响应率一直让科学家们及临床医生们极为头疼。到底是由于什么原因导致可以从ICI受益患者的数量如此之少呢？许多科学家为此进行了努力，并初步发现了其中的秘密。 简单来说免疫检查点抑制剂是通过破坏共抑制性T细胞信号传导来重新激活抗肿瘤免疫应答。在这一过程中，共同参与发挥作用的还包括其他多种免疫细胞。 首先，需要抗原呈递细胞（例如树突状细胞）识别由MHC I / II展示的肿瘤相关抗原性肽，然后成功处理和呈递这些抗原给T细胞，从而产生可以识别出肿瘤细胞的肿瘤反应性CD8 T细胞。独特的T细胞受体识别结合MHC的肿瘤抗原是T细胞激活的第一个信号，而完整的T细胞激活由抗原呈递细胞上B7与T细胞上的CD28受体共刺激引导。肿瘤特异性CD8 T细胞随后分化成效应T细胞，进行克隆扩增，进入肿瘤微环境，并最终通过释放细胞溶解效应分子（例如粒酶A / B和穿孔素）杀伤肿瘤细胞。最后，在CD4 +辅助性T细胞和树突状细胞的指导下，一部分效应T细胞分化为效应记忆T细胞，以便对抗原再次攻击作出迅速的反应。这也是一部分接受免疫疗法患者获得极长周期缓解的原因。 为了避免免疫反应过于严重而误伤正常细胞，在T细胞的表面一般会存在一些免疫调节蛋白，例如最近的免疫疗法大热靶点PD-1，在与其配体PD-L1结合后，会传导免疫抑制的信号，减低T细胞的增殖。当这种机制被癌细胞掌握后，癌细胞也可以通过在自身表面形成PD-L1来使T细胞无法识别和增殖，从而逃避T细胞的围剿。而目前开发的PD-1及PD-L1抑制剂则是通过针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。 免疫检查点抑制剂作用机制 那为什么临床试验中，免疫检查点抑制剂的响应率如此低下呢？ 在上述免疫细胞对癌细胞杀伤的过程中，我们可以看到，免疫检查点抑制剂仅能对效应T细胞识别肿瘤细胞这一环节起作用，如果在整个免疫反应过程中的其它环节出了问题，免疫检查点抑制剂的作用就很有限了。 对此，Russell W Jenkins等研究员总结出了9个可能引起免疫检查点抑制剂耐药（不响应）的原因： （1） 肿瘤细胞没有表面缺乏可以供免疫细胞识别的新抗原。 （2） 编码抗原加工和/或呈递装置的组分的基因受损，例如B2M表达的丧失导致I型MHC的细胞表面表达受损，继而影响了抗原呈递过程。 （3） 肿瘤组织中T细胞浸润减少。 （4） IFN-γ信号通路受损。 （5） 代谢/炎症调节：其它免疫抑制因子例如IDO、Arg1、PGE 2等。 （6） 其它免疫抑制细胞通过释放细胞因子促进免疫抑制，例如Tregs，MDSC，Th2 CD4 + T细胞和M2极化的肿瘤相关巨噬细胞等。 （7） 其它免疫机制检查点的作用，例如CTLA-4，TIM-3，LAG-3和VISTA。 （8） 严重的T细胞耗竭：无法持续免疫应答、产生记忆T细胞。 （9） T细胞的表观遗传学改变限制了PD-1阻断后CD8 T细胞功能的耐久性，可能与T细胞耗竭有关[1]。 免疫检查点抑制剂耐药（不响应）的可能原因 除此以外，最新研究发现，还有许多其它的因素也会导致PD-1这种免疫检查点抑制剂无效。来自哈佛大学医学院附属麻省总医院的Mikael J. Pittet教授团队利用活体显微镜技术发现，原本用来激活T细胞的PD-1抗体竟然被巨噬细胞吃了！进一步研究表明，这是由于巨噬细胞表面存在Fcγ受体，而这一受体与T细胞PD-1抗体复合物上Fc结构域相结合，从而导致PD-1抗体被吞噬，无法发挥其应有的作用[2]。 来自新加坡的Singapore Immunology Network的Evan W. Newell团队发现在那些免疫治疗预后差的癌症患者肿瘤组织中，虽然存在T细胞浸润，但其中很多大一部分T细胞并非特异性识别肿瘤细胞的T细胞，因此，仅有一小部分T细胞可以发挥作用。在这种情况下，即使存在T细胞浸润，免疫检查点抑制剂的效果也不会好[3]。 对于目前已知的这些免疫检查点抑制剂耐药（不响应）的原因，科学家们也使出了浑身解数，首先在临床用药指导中，可以对患者进行初步筛选。目前临床上PD-1的最佳获益人群筛选标准一般有以下几点：高肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星高度不稳定(MSI-H)、错配基因修复缺失(dMMR)以及PD-L1高表达并匹配肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的存在。 但是即使是这样经过严格的筛选，仍然有部分患者对PD-1抑制剂响应不佳。在上文提到Evan W. Newell团队的研究中提出，可以通过监测肿瘤组织或外周血的CD8+ T细胞中的CD39的表达情况来反应杀伤T细胞中肿瘤特异性T细胞的比例，并预测PD-1抑制剂的预后，实现更加精准的免疫治疗。不仅如此，这个新的标记物在日后还可能被用于CAR-T细胞制备过程中T细胞的筛选。 而对于另外一些由于PD-1抑制剂被自身巨噬细胞吃掉的患者，Mikael J. Pittet教授团队的研究员也提出了切实可行的解决办法。研究者在小鼠体内验证了使用Fcγ受体抑制剂可以显着延长PD-1抗体与T细胞结合的时间，将结肠癌模型小鼠对PD-1抗体的响应率提高到了100%，所有小鼠的肿瘤都被完全抑制。虽然目前还尚未有人体可用的Fcγ受体抑制剂，但在未来，如果开发并使用Fcγ受体抑制剂联用PD-1抑制剂，是否可以让PD-1的响应率上一个大台阶我们将拭目以待！ 此外，最近中国科学家在《自然》杂志中发表的一篇论文也给免疫治疗注入了一剂强心针！来自中国科学技术大学的田志刚、孙汭教授课题组的发现有望大幅扩大免疫检查点抑制剂适用的患者群体！他们从肿瘤的其他抑制免疫系统的手段入手，发现了自然杀伤（NK）细胞在免疫检查点抑制剂PD-1抗体或CTLA-4抗体的治疗中发挥着巨大的作用。其中NK细胞和T细胞共有的抑制性受体TIGIT（Tcell Ig and ITIM domain）是关键中的关键。肿瘤表面高表达的CD155可以与NK和T细胞表面的TIGIT结合，从而抑制对癌细胞的杀伤作用。而抑制NK细胞中TIGIT蛋白的表达，不仅可以解放NK细胞，还可以带动逆转T细胞的耗竭！而当NK细胞被消除后，即使使用TIGIT抗体也会失去抗癌效果，甚至单用PD-1抗体或二者联用也无法产生作用。由此说明杀伤性T细胞的抗癌效果极其依赖于NK细胞！该研究为免疫治疗又打开了一扇新的大门，如果将TIGIT抗体与现行免疫检查点抑制剂联合使用，效果应该会更上一层楼！此外，即使没有杀伤性T细胞的参与，仅仅使用TIGIT抗体激活NK细胞的免疫作用仍旧可以缓肿瘤的生长速度，缩小肿瘤的体积。最令人兴奋的是，NK细胞识别靶细胞是非特异性的，它识别肿瘤细胞可以不依赖新抗原，也就是说对于一大批由于肿瘤突变负荷低而对免疫检查点抑制剂响应低的患者，一样可以从中获益！希望这个研究成果的后续临床研究被早日证实，给患者带来更多的治疗机会。 此外，对于多种免疫检查点抑制剂联用或与化疗联用的临床试验也在如火如荼的展开。对于一些肿瘤突变负荷较低未能产生供免疫细胞识别的新抗原的患者，医生首先使用放射治疗或者化疗杀死大量的肿瘤细胞，使这些死亡的细胞释放出具有免疫原性的蛋白供免疫细胞识别，此时联用免疫检查点抑制剂进一步促进激活免疫系统，有一定的可能可以提高免疫药物的响应率，对肿瘤细胞进行“围剿”。还有研究表明，Ipilimumab单独用药，在治疗晚期黑色素瘤的临床试验中响应率只有19%；而Ipilimumab和Nivolumab联合用药则可得到58%的响应率。这就说明，联合多种免疫检查点抑制剂有可能大幅提高患者对药物的响应率。不过，值得注意的是，联合用药也会出现更多危险的副反应。例如黑色素瘤的靶向药BRAF蛋白抑制剂与Ipilimumab联用的临床试验就因肝毒性而被迫中止。因此，如何处置这些免疫副反应也是临床用药中需要谨慎考虑的。 肿瘤的免疫疗法日新月异，癌症疫苗、CAR-T疗法、溶瘤细胞疗法、免疫检查点抑制剂疗法等免疫疗法百花齐放的时代正在到来。希望未来免疫疗法可以有更突破性的进展，不是仅仅只能让一小部分的患者获益，而是能像化疗一样，成为一种副作用更小的一线广谱抗癌疗法。 参考文献： 1. https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC5765236/ 2. http://stm./content/9/389/eaal3604 3. https://www./articles/s41586-018-0130-2 4. https://www./articles/s41590-018-0132-0 关于领星 领星生物是由中美生物医学科学家携手资深肿瘤专家共同开创的肿瘤精准医疗服务平台，是一家集精准治疗方案筛选、精准治疗实施、精准治疗监测于一体的国际化公司，致力于为中国的肿瘤患者和医生提供个体化精准医疗的临床解决方案及面向全球资源的对接服务。 GenomiCare is a precision cancer medicine service platform co-built by Chinese/American biomedical scientists and senior cancer experts, as an international company, it integrates world-class technologies in fields including precision medicine screening, implementation and monitoring. GenomiCare aims to provide personalized clinical precision medicine solutions and global medical resources to Chinese cancer patients and doctors. |
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