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对于晚期肺癌患者，EGFR TKI靶向药物是第一线首选药物。 目前，靶向用药对普通老百姓来说还非常的昂贵，通过EGFR基因突变检测来分选患者，给可以获得预期治疗应答的病人给予治疗（精准治疗）。 约有50%的肺腺癌患者携带有EGFR突变，这样的患者才可获得理想的疗效。 这些突变改变了EGFR胞内ATP结合区的结构，提高了EGFR对TKI药物的结合能力，使其能发挥疗效。  图1. 90%以上的EGFR突变患者初始携带19del或L858R突变 然而，平均8-14个月后，一线靶向药物治疗的肺癌患者的肿瘤会进展，多数是因为有其他基因突变发生，而导致耐药产生。其中T790M为最为常见的突变类型（约占50%）。  图2. 常见耐药突变类型 在过去，组织/细胞学检测基因突变是金标准，然而其有一定的局限性： 1、部分患者失去手术机会（无组织标本或无足够的组织标本进行基因检测） 2、肿瘤组织异质性造成结果偏倚 3、重复活检和动态检测困难 于是，大家将目光投向了外周血的ctDNA中，它源于肿瘤组织向外周释放的DNA。其携带有肿瘤基因组变异的重要信息，同时其稳定性和可操作性，得到了临床的逐步认可:
图3. 血浆游离DNA的来源示意图 一、血浆与组织检测结果有着良好的一致性
图4.血浆与组织EGFR突变一致率比较 （FAST-ACT2研究） 在FAST-ACT2研究中，以组织为金标准，其敏感性为77%，特异性为96%，总一致性为88%。 二、血浆ctDNA的水平也会随着治疗效果发生变化 随着TKI治疗的有效，血浆EGFR突变逐步降低，而随着继发性耐药的发生敏感性及继发性耐药位点开始显现(见下图):
图5. TKI治疗中EGFR突变变化情况*（Zheng. 2015） 三位患者撤出TKI药物后，T790M耐药检测消失，再次使用TKI药物有效，用药后耐药复现。见下表：
三、血浆检测可作为组织的良好替代 在TIGER-X研究中，血液检测T790M阳性与组织检测T790M阳性患者获得同样的ORR=53%，这证明了血浆检测T790M耐药可作为组织的良好替代（同时也是对组织金标准的挑战）。
图6. 血液及组织检测T790M位点ORR值分析*（TIGER-X研究） 四、血浆检测技术的选择 从经济成本，检测敏感性等因素考虑: ●目前液态活检共识对于单一位点的检测推荐：ARMS法； ●对于多个平行位点的检测推荐：NGS法。
图7. 各检测技术敏感性，覆盖度示意图 五、液态活检背景下的治疗路径再思考 由于血浆检测的良好替代性，过去二次组织活检的共识受到挑战；可优先进行无创血检，再在阴性患者中进行二次活检将成为新趋势。
总 结 来源：上海仁济检验 编辑：Rose 审校：小芒果 |
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