2018直肠癌NCCN指南更新解读

      2018年直肠癌已经更新到第二版（3.24 version1，6.27 version2）, 内容更新比较多的是第一版，第二版主要在讨论部分更新。主要涉及直肠癌的诊断、分期、围手术期检查治疗、手术治疗、复发和转移性疾病等处理。本人将2018年直肠癌指南和2017年version 3版本进行归纳分析，供各位同行参考，如有不对之处，请批评指教。

一、直肠癌的诊断、分期更新

1.直肠癌的定义发生变化。老的定义为：硬性直肠镜下距肛缘12cm以内的癌性病变。新的定义：MRI 影像上直肠位于骶岬与耻骨联合上缘的虚拟连线以下。这种定义的更新更加具有实用性。

2.CRM定义更加具体细化，增加了直肠下1/3 段肿瘤及肛管处肿瘤的说明。CRM 在肿瘤与直肠系膜筋膜最近距离处测量。CRM 阳性：肿瘤距离直肠筋膜小于1mm，或直肠下1/3 段肿瘤距离肛提肌小于1mm，或肛管肿瘤侵入或超出括约肌间隙。（  CRM 阴性：肿瘤距离直肠筋膜和肛提肌均大于1mm，且未侵入括约肌间隙。）

3.分期采用了2016年12月发布的第8 版AJCC 癌症分期。主要的是肿瘤种植的定义及M（远处转移）分期。 M1a ：远处转移局限于单个器官（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结），但没有腹膜转移：M1b：远处转移分布于一个以上的器官;M1c 腹膜转移有或没有其他器官转移。肿瘤种植(TD,卫星播撒)是宏观或微观不连续的散落在远离原发肿瘤部位、结直肠周围淋巴引流区域脂肪组织内的癌症结节，且组织学证据不支持残余淋巴结或可辨认的血管或神经结构。如果苏木精-伊红、弹力或其他染色可辨认出血管壁，应归类为静脉侵犯(V1/2)或淋巴管侵犯(L1)。同样,如果可辨认出神经结构,病变应列为神经周围侵犯(Pn1)。肿瘤种植的存在不会改变的原发肿瘤T分层,但改变了淋巴结(N)的分层。如果有肿瘤种植，所有区域淋巴结病理检查是阴性的则认为N1c。同时指出，微转移的定义为由10-20个肿瘤细胞聚成的直径≥0.2mm的小团块肿瘤，并建议将这些微转移视为标准阳性淋巴结。

二、辅助检查更新

1.患者（T1-2, N0）直肠内超声不再是首选，（仅当存在MRI 禁忌症时[如起搏器不能MRI等]）。主要理由是盆腔MRI可以精确的术前评估肿瘤穿透深度（包括T1-2）和局部淋巴结转移。盆腔MRI能提供准确的直肠组织结构，包括直肠系膜筋膜，以便提供有用的信息来预测CRM。5年随访的MERCURY研究表明：高分辨率MRI能准确评估CRM，术前区分患者为高危（CRM ）还是低危。低危患者5年的总生存率(OS)为62.2% ，高危患者为42.2%，(hazard ratio [HR], 1.97; 95% CI, 1.27–3.04; P<.01)。同时还能预测DFS(HR, 1.65; 95% CI, 1.01–2.69; P<.05)及局部复发率 (HR, 3.50; 95% CI, 1.53–8.00;P<.05)。 MRI已经被证明是能准确术前评估的肿瘤的T和N分期。所以，指南推荐MRI为标准的直肠肿瘤评估影像学检查。

2.PET-CT检查不能取代增强CT，PET-CT 仅用于那些增强CT 无法明确病灶性质或有严格禁忌症无法行静脉增强对比检查的病例。

三、辅助治疗及围手术期处理更新

1.将原来的T3-4, N0 或任何T,N1-2进行细分为：CRM- , T3, 任何N；T1-2, N1-2；和CRM ，T3, 任何N；T4,任何N两组，分组推荐治疗处理。

2.短程放疗适应症更加具体。CRM- , T3, 任何N；T1-2, N1-2的患者新辅助治疗（第一阶段12-16周），可以使用短程放疗。CRM ，T3, 任何N新辅助治疗第一阶段不能用“短程放疗”，只能用“长程放疗”。短程放疗可以用于辅助化疗12-16周后，评估需要放疗的患者（仅推荐用于T3，包括治疗前CRM ，T3）。肝肺转移可切除，CRM 患者可以推荐第一阶段短程放疗。

3. 增加“新辅助放疗完成6 周后重新评估分期”，基于CRM 受侵、局部肿瘤残留以及CRM受侵等情况，列出进一步处理。CRM 受侵或局部肿瘤残留，推荐继续化疗（12-16周）作为治疗选项：FOLFOX/CAPEOX(首选) 或5-FU/LV 或卡培他滨治疗方案⋄

4.“观察等待（watch and wait）”正式写入指南。对于治疗后临床完全缓解，即直肠指诊、直肠MRI 以及内镜评估均无肿瘤残留证据者，在拥有经验丰富的多学科团队的中心，可以考虑采取“观察等待”的非手术治疗方案。其相对于标准手术切除者，可能增加的局部和/或远处复发风险程度尚未充分确定。应与患者就他/她的复发风险承受能力进行仔细讨论后，再作非手术治疗的决定。”

四、手术治疗更新

1.手术时机选择，增加了短程放疗结束后1 周内或推迟至6-8 周后施行手术。原来仅推荐一周内。

2，“经肛切除”修改为“经肛局部切除”，指定“经肛局部切除”仅用于“T1,N0”,增加了“必须施行全层切除”。经肛局部切除的局限性包括没有切除淋巴结来完成病理分期。而且，有证据表明早期直肠癌的淋巴结微转移不但很常见而且很难被内镜超声发现。这些发现也许可以解释为何接受局部切除的患者局部复发率高于根治性切除者。近来的一项回顾性研究分析了1985-2004年间282个接受了经肛门局部切除或根治性切除的T1直肠癌患者，发现两组的局部复发率分别为13.2%和2.7%（p=0.001）。另一项包含2124例患者的类似的回顾性研究也发现局部切除和根治性切除的局部复发率分别为12.5%和6.9%（p=0.003）。最近，一项针对国家癌症数据库1998-2010年间超过16400例已切除的浸润性的非转移性直肠癌患者的研究表明，在T1和T2患者中，局部切除的切缘阳性率比经腹切除者高（95% vs 76%; P<0.001）。在T1N0的患者中，局部切除组的OS略低，且有统计学意义。有关T2肿瘤接受局部切除的远期疗效的资料尚有限，包括局部复发的风险。鉴于如上所述，在对进一步行经腹切除的患者的标本的仔细检查中已发现有T2分期和高危因素的存在，所以，谨慎地选择T1N0直肠癌患者进行局部切除非常重要。

五、复发和转移

1. 孤立的盆腔/吻合口复发潜在可切除：术前化/放疗限于既往未曾接受过该治疗患者。

2.新增“疑似或已证实的同时性转移瘤”患者的检查和处理”和“同时性腹腔/腹膜转移”内容。

六、目前没有更新的热点问题。

1.化疗还是推荐6个月，和结肠癌不同。结肠癌采用IDEA研究结果，低危III 期（定义为T1-3N1）：治疗推荐包括：首选CAPOX 3个月，或FOLFOX3-6个月（6个月为I 类）；或卡培他滨或5-FU 6个月。高危III 期（定义为T4 或N2）：治疗推荐包括：首选CAPOX 3-6 个月（6个月为I类）或FOLFOX 6个月（I类）；或卡培他滨或5-FU 6个月。

2.直肠癌的放疗适应症没有改变：

ESMO指南基于对直肠癌术前精准分期，然后根据肿瘤位置（距肛缘距离）、T分期、N分期、EMVI（肠壁外血管浸润）和MRF（直肠系膜筋膜）等因素来对直肠癌的局部复发风险进行分级，最后根据复发风险程度选择不同的治疗模式。2017版ESMO指南认为中高位cT3a/b直肠癌MRF-,EMVI-（N0,或者N1 高位）为早期，不推荐新辅助治疗; 低位cT3a/b但肛提肌未侵犯且MRF-，EMVI-, 以及伴有cN1-2（extranodal）的中高位cT3a/b肿瘤，属于中期，在保证高质量的TME前提下也可以不用新辅助治疗。但是NCCN指南还是推荐T3,N0进行新辅助治疗，即使高位直肠，MRF-。他们的理由是根据一个回顾性多中心的结果，188例术前评估T3,N0，接受新辅助放化疗之后，术后病理检查发现22%的患者手术标本淋巴结呈阳性, 这表明许多病人术前评估过低。所有他们认为T3,N0患者仍然可以从新辅助放化疗中获利，指南推荐T3,N0患者术前进行新辅助放化疗。个人认为，随着MRI评估技术的提高，对于直肠癌是否需要新辅助，参考ESMO指南更为适合。