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看了题目就知道这个研究涉及一组试验组是采用铂二联化疗+贝伐再加上阿特珠单抗，这种四药联合，看起来可谓强劲。这一豪华方案的组合在临床应用上有什么依据吗？其实从作用机理上讲，贝伐单抗的抗VEGF，对免疫调节亦有一定作用，表现在两个层面，第一是血管重构（血管正常化作用）增强T细胞肿瘤浸透，营造免疫炎性环境，第二是对髓系来源的抑制细胞以及调节T细胞有减弱作用，激活DC细胞以及使其成熟化。与此同时化疗对肿瘤细胞的杀伤作用，将暴露出更多的肿瘤抗原，有利于增强免疫治疗相关的识别作用。因此有理由假设这一四药组合的方案，具有较强的协同增效作用（图1）。 图1. IMpower 150 研究 - 化疗、抗血管生成、免疫之间的协同关系 本研究设计与仍为三组随机对照，入组的患者均为未经化疗的IV期或复发转移的非鳞状NSCLC，分层因素与之前的IMpower131研究相似，包括对性别、PD-L1表达状态以及肝转移情况做出分层分析。三组治疗所采用的方案如下：A组使用紫杉醇+卡铂联合阿特珠单抗诱导治疗4-6周期，然后以阿特珠单抗单药进行原药维持治疗直至疾病进展或无临床获益为止；B组则采用之前说的豪华四药组合，一线诱导阶段在A组的基础上加用贝伐单抗，随后的维持阶段使用阿特珠单抗联合贝伐单抗的两药序贯进行维持直至疾病进展或无临床获益为止；C组采用与之前两组同样的化疗基础方案，并使用抗血管生成药物与之联合进行维持治疗，但该组未应用免疫治疗。本研究将C组作为本研究的对照组。研究中涉及贝伐单抗的用量为15mg/kg IV q3w，其他药物计划使用剂量强度与IMpower131完全一致（图2）。 图2. IMpower 150 研究 - 方案设计 研究总计入组患者1202例，其中13%的患者检测有驱动基因突变，即EGFR/ALK阳性，这部分患者经相应TKI治疗失败或不耐受，此外87%的患者均为野生型，称为ITT-WT型，其中依据Teff情况-包含PD-L1及其表达分析、CXCL9、IFNγ等几个维度的组合，分为Teff-high WT和Teff-low WT。本研究将对ITT-WT、Teff-high WT两组的人群作为PFS的首要观察组，同时将ITT-WT组的OS结果也作为首要研究终点之一。次要研究重点包括全组患者ITT人群的PFS、OS、PD-L1表达情况的分层PFS、DOR、安全性等。 图3. IMpower 150 研究 - 患者分层与相应的观察终点 三组中，患者的基线特征相对比较均衡，60%为男性，约80%的患者为既往吸烟或正在吸烟的患者，大部分患者没有肝转移，Teff-high的患者人群在三组中约占37%-44%，PD-L1表达阳性、阴性的患者比例大约各占50%，阳性人群中有三分之一的患者是TC3 or IC3（图4）。 图4. IMpower 150 研究 - 患者基线特征 在ITT-WT人群中比较B组和C组的PFS以及OS差异可以看出，在化疗联合抗血管生成治疗（C组）的基础上，再加上阿特珠单抗作为免疫治疗联合使用（B组），可以显著延长患者的中位PFS，C、B两组的中位PFS分别为8.3个月对6.8个月（p<> 图5. IMpower 150 研究 - ITT-WT人群 B组 vs C组 PFS 图6. IMpower 150 研究 - ITT-WT人群 B组 vs C组 OS 对生存数据进行亚组分析，在紫杉卡铂加贝伐的基础上增加阿特珠单抗对生存的影响因素中，PD-L1表达程度越高，患者有更加获益的趋势（图7）。 图7. IMpower 150 研究 - ITT-WT人群 B组 vs C组 OS森林图 PD-L1高表达人群的中位OS数值差异最为显著，B组对C组为25.2个月对15.0个月，其他区别的数字见下图（图8）。 图8. IMpower 150 研究 - ITT-WT人群 PD-L1表达状态亚组OS曲线 除此之外，在ITT-WT人群中，在含铂双药化疗的基础上，单独加用阿特珠单抗并进行维持治疗（A组），与单独加用贝伐珠单抗并进行维持治疗（C组），OS结果孰优孰劣？ 图9. IMpower 150 研究 - ITT-WT人群 A组 vs C组 OS曲线 虽然A组较C组的中位OS有所延长，19.4个月对比14.7个月，但两组差异并没有达到统一学意义（p=0.2041）（图9）。 图10. IMpower 150 研究 - ITT-WT人群肝转移的生存对比 在有肝转移的ITT-WT人群中，以C组中位9.1个月的生存时间做对照，单独换用加阿特珠单抗并没有较C组有任何生存优势，最佳的方案还是在紫杉醇卡铂+贝伐的基础上再加用阿特珠单抗（B组），其OS可长达13.2个月（图10）。
图11. IMpower 150 研究 - ITT-突变人群 生存分析 少数入组患者中检测有EGFR/ALK阳性，但接受过至少一种TKI治疗失败或不耐受，这些患者本身预后相对于野生型人群更好，这里以单独使用化疗联合贝伐（C组）的生存时间17.5个月为对照，同样看到四药联合组（B组）对这些患者的治疗方面，OS具有优势，中位OS有望超越30个月。
图12. IMpower 150 研究 - ITT全组OS B组 vs C组 全组人群（ITT），B组 vs C组的中位OS为19.8个月对14.9个月。即非鳞癌患者采用一线化疗+贝伐联合阿特珠单抗，并使用贝伐和阿特珠单抗进行双药维持，降低死亡风险24%，可能是目前对于非鳞癌患者初治的最好选择。
图13. IMpower 150 研究 - ITT全组OS B组 vs C组 其他次要终点，包括客观缓解率ORR、持续缓解时间DOR，在总体人群中对三种方案进行比较，也是B组最强，ORR达到56%，DOR为11.5个月。如果以PD-L1分层，含阿特珠单抗的A组、B组，很明显随着PD-L1表达的增加，患者可获得更高的缓解率以及更长的疾病缓解时间，尤其是在PD-L1高表达组使用四药联合的豪华方案，患者治疗效果最佳，ORR可高达69%，并且持续缓解的时间接近两年，达到22.1个月（图13）。
图14. IMpower 150 研究 - 安全性数据 安全性方面（图14），比较A组治疗和B组治疗，免疫相关的irAE发生率均接近，整体不良反应，包括严重的AE发生率，没有明显提高。安全性整体可控，且未出现新的不良事件。 总结 IMpower150研究总结： 紫杉醇+卡铂+贝伐联合阿特珠单抗的四药豪华方案，较含铂双药化疗+贝伐的三药方案，显著延长了PFS以及OS，达到了研究终点，对于包括各类PD-L1表达状态的非鳞癌NSCLC患者而言，这一新的组合方案均可让患者得到获益。其中，对于有驱动基因突变的患者、肝转移的患者，采用这一四药方案更有必要，相对获益明确。 目前，化疗+贝伐或者化疗+阿特珠单抗这两个三药组合的方案到底哪个更好仍有待后续持续随访的数据进行分析和回答。毫无疑问，该研究中的四药方案，达到了预期结果，化疗的基础上加用抗血管生成和免疫并行，具有很好的协同增效作用，尤其是对于PD-L1高表达的部分人群，有非常好的疗效，且临床应用安全性较好。 基于这两项IMpower研究的结果，目前对于晚期NSCLC的初治，无论鳞癌或者非鳞癌，可考虑采用以化疗为基础的治疗药物联合使用抗PD-L1的药物-阿特珠单抗，这种联合治疗已成为具有明确优势的新的治疗方案：
回顾IMpower131研究： 【ASCO 2018】详解PD-L1阿特珠单抗（Atezolizumab）的两项最新肺癌研究（上）：IMpower131 |
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来自： paul2020 > 《PD1/PDL1》
