|
原谅我用了这么恶俗的标题。 世界杯结束一周多了，除了几个洗脑的广告和远赴俄罗斯的小龙虾，冷静下来想想，世界杯让你印象最深刻，最流连忘返的场景是什么？是横空出世的姆巴佩进球后双手互插于胸前，还是早已成名的莫德里奇失落时欲哭无泪的眼睛？是猛醒的比利时逆转亚洲一哥日本时的摧枯拉朽，还是跑不死的韩国淘汰墨守成规的德国队的意外？是C罗以一己之力助送葡萄牙晋级后的飞升一跃，还是梅西踌躇满志仍难奈阿根廷后继无人的尴尬无语？是普京大帝在俄罗斯队进球后空摊双手的另类婉约，还是克罗地亚女总统决赛后亲吻每个队员的真情流露？......太多太多的场景，太多太多的回忆，至今让我感慨万千的画面，却还是上面这一幕。 7月12日凌晨，克罗地亚在落后一球的情况下，顽强扳平英格兰，之后在加时赛下半场绝杀对手，赛后，克罗地亚球员的孩子们和着平缓的音乐声，在父辈征战过的草场上追逐嬉戏，尽享足球带给他们的快乐。这一刻，这些孩子也告诉世人，什么才是足球运动最珍贵的内涵：就是传承。足球可以传承精神，传承快乐，有了传承，先辈铸就的丰伟业绩才不会成为过眼云烟，有了传承，后辈才能在更好的世界中尽情挥洒自我，铸就新的传奇。 我们总是醉心于追求新的东西，从设备到技术，从理念到情怀。没错，创新是社会发展的原动力，是世界不断给人惊喜的奥义所在，但创新从来不是凭空产生的，而恰恰是在对于已有事物的不断完善和探索过程中，令人耳目一新的想法才会造访，让人击节称道的灵感才会降临。 就在克罗地亚成功晋级决赛后几个小时，《Lancet respiratory medicine》（IF:21.5）在线发表了BENEFIT研究的全文。（尽管，两者并没有什么关系） 易瑞沙，也就是吉非替尼，进入中国市场已经12个年头了，获批一线适应症也有将近7年的时间，可以说，对于肺癌治疗稍有了解的人们对这个药物都不陌生。随着人们认知和医药产业的不断发展，越来越多的EGFR-TKI进入了人们的视野，可供人们选择的药物几乎可以用琳琅满目来形容了。特别是近年来“精准治疗”的理念越发深入人心，基因检测的技术和应用规范也在不断的与时俱进。从单纯测序到ARMS，再到后来的ddPCR，super-ARMS，检测技术不断革新，曾经讳莫如深的NGS（高通量测序）技术，也刚刚获得国家批准，成为指导肺癌治疗的重要参考标准。 众所周知，组织检测EGFR突变状态是预测EGFR-TKI治疗是否有效的金标准。然而在实际的临床应用中，组织标本要么无法获得，要么取材有限，很难满足诊疗需要，因此，利用血液中ctDNA进行EGFR突变检测是一项可行的策略，但是这种方法之前尚未经过前瞻性研究的验证。BENEFIT研究在此时应运而生。作为一项前瞻性的Ⅱ期临床试验，BENEFIT旨在评价血浆ctDNA检测EGFR突变是否可以作为筛选标准，用于决定晚期肺腺癌的一线吉非替尼治疗。 来看一下BENEFIT的研究结果： 在2014年12月25日至2016年1月16日之间，共426例患者进行了入组筛选，其中391例患者提供了配对的组织和血液标本。188例ctDNA中检测到EGFR敏感突变的患者接受了吉非替尼一线治疗，其中183例患者有至少一次的基线后肿瘤评估，作为主要疗效分析人群。中位随访时间为14.5个月。 截止2017年1月31日，152例患者出现疾病进展或死亡。主要研究终点：客观缓解率为72.1%。次要研究终点：中位PFS为9.5个月。167例患者提供了动态血液标本，其中147例（88%）在8周时出现了ctDNA中EGFR突变的清除，这部分患者的中位PFS显著长于未清除的患者（11·0 月 vs 2·1 月; HR，0·14） 除此以外，对于合并多重突变的情况，该研究也做了探索。179例患者进行了基线的血液NGS检测，这部分患者分为3个亚组：仅EGFR敏感突变组（n=58例），EGFR敏感突变合并抑癌基因变异组（n=97例），以及EGFR敏感突变合并多重驱动基因变异组（n=24）。这三个亚组的中位PFS分别为13.2个月（95% CI 11·5–15·0）、9.3个月（7·6–11·0）和4.7个月（1·9–9·3）。 正如研究者所言，BENEFIT研究是第一项基于ctDNA中EGFR突变决策晚期肺腺癌一线治疗的研究，为血液基因检测指导个体化靶向治疗提供了更高级别的循证医学证据。 此前的研究大多受限于血液ctDNA检测方法的灵敏度，在本研究中，ddPCR的方法显示了93.9%的特异性，但敏感度却差强人意，仅有70%。原因在于两点：首先，研究采用了double check的方法对于EGFR阳性的标本进行了确认，有18例仅有一次检测结果是阳性的患者被排除，如果将其纳入，敏感性也可达到80%；第二，因为采用室温的标本采集和运输，尽管采用了专门的Streck的保存方法，但相比于即时血浆分离技术和冰冻血浆运输，还是会增加检测阴性率。 病情是变化的，因此，仅针对一次检验结果而做出的临床判断必然是有偏差的，至少是不能做到及时调整。既往多项回顾性研究证实，早在影像学进展数月之前，血浆中的biomarker就会发生变化。因此，动态监测的首要意义就在于，及早发现机体突变的情况，指导临床给予相应的处理。以T790M突变为例，BENEFIT研究显示，从开始gefitinib治疗，到出现T790M的中位时间是7.6个月；从最初检测到T790M到影像学判断疾病进展的中位时间为2个月。2个月，可以发生很多事情，如果在这提早的2个月里应用相应的第三代靶向药物，患者获益的程度，也许就不再是单纯的2个月了，或许，这也是BENEFIT的含义吧。 另外，相比于组织检测，血浆ctDNA检测还可以提供更多关于肿瘤异质性的信息。BENEFIT研究的NGS结果显示，超过90%的患者合并多重突变，并直接对预后产生影响。研究中de novo T790M的比率为5%，其他基因的变化如下图。既往已经有研究显示TP53和PTEN等基因的突变会影响患者预后，本研究中的生存曲线也进一步验证了这一点。 回到开始的问题：为什么要关注BENEFIT研究呢？因为BENEFIT研究前瞻性的验证了利用ctDNA进行EGFR突变检测是筛选一线吉非替尼治疗的可行性，同时开辟了一个利用血液ctDNA筛查治疗EGFR突变肺腺癌患者的崭新的研究思路。 |
|
|
