整理：廖娅平 中山大学附属第八医院 审校：陈宏伟 秦皇岛市第一医院 问题：在M3治疗过程中，最怕的就是早幼粒细胞释放一些颗粒导致分化综合征，那么如果早幼粒细胞向下分化成中晚幼细胞后，胞浆还会有很多颗粒，那时就不怕分化综合征了吗？ 专家解答： 时昊教授-山东大学齐鲁医院：分化综合征的发生不应该是单纯细胞内颗粒所致。主要由于白细胞快速升高所致。
文献链接： 分化综合症的定义： 分化综合症（differentiation syndrome, DS）是急性早幼粒细胞白血病在使用维甲酸或亚砷酸诱导缓解治疗过程中出现的致命性并发症，最初称作维甲酸综合症。 随着维甲酸及三氧化二砷在急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）中的应用，该类型白血病的缓解率及生存率显著提高到90%以上，维甲酸通过诱导早幼粒细胞分化成熟，从而减少了早幼粒细胞的破坏所诱发的播散性血管内凝血（DIC），从而降低了初治APL的早期病死率，可使大部分患者达到完全缓解。但也有部分患者在诱导过程中出现一种潜在的风险性很大的副作用，即分化综合征[1]。 临床表现： 发热、周围性水肿伴体重增加、低血压、肺部浸润或胸腔和心包腔积液所致的呼吸困难、急性肾功能衰竭等。文献报道DS发生率不确定，为2％～27％，病死率为5％～29％[1]。 发病机制： 关于分化综合征的发病机制尚未充分阐明。在临床观察中我们发现分化综合征并未出现在APL患者缓解后用全反式维甲酸（ATRA）和（或）三氧化二砷（ATO）维持治疗过程中，也未出现在非APL患者接受ATRA治疗的过程中，仅仅在初次诊断为APL患者接受ATRA和（或）ATO诱导治疗的过程中，这表明APL细胞在分化综合征发生的过程中起着重要的角色。 ATRA会激活APL细胞分化产生一连串的病理生理机制，导致全身炎症反应综合征（SIRS）、内皮细胞损伤、毛细血管渗漏综合征、微循环栓塞、组织浸润。ATRA诱导分化的APL细胞分泌IL-1、IL-β、IL-6、IL-8、TNFa等细胞因子释放，介导产生SIRS[2]。其中IL-β、IL-6、TNFa等造血生长因子促进白细胞活化，这些细胞因子可解释DS的部分临床表现（发热、突发性低血压、体重增加或积液）。除此之外，ATRA会引起APL细胞粘附性的改变，促进了早幼粒细胞的聚集、白细胞停滞和血管阻塞的聚集，以及白细胞从血液迁移到组织。所有这些机制都是由粘附分子相互作用所介导的，如细胞间粘附分子2和淋巴细胞功能相关的抗原1，由此导致分化综合征中出现多器官功能衰竭[3, 4]。ATRA、ATO在诱导APL细胞分化过程中发现特定的趋化因子(CCL2和CXCL8)上调，致使APL细胞增加向肺泡上皮细胞的迁移，导致早期的肺部浸润[5]。地塞米松或中和抗体与特定的趋化因子能抑制肺泡趋化因子的分泌从而减少APL细胞的迁移。此外，分化的APL细胞还可上调趋化因子产物和趋化因子受体增强炎症反应。因此，随着炎症细胞因子和粘附分子的持续产生，分化的APL细胞对肺泡上皮细胞有进一步的刺激和附着力[5]。细胞因子的产物和附着力的变化也发生在其他器官，包括肝脏、脾脏和心脏[5, 6]。 参考文献： [1] Csomós K, Német I, Fésüs L, etal. Tissue transglutaminase contributes to the all-trans-retinoic acid-induceddifferentiation syndrome phenotype in the NB4 model of acute promyelocyticleukemia.[J]. Blood,2010,116(19):3933-3943. [2] Dubois C, Schlageter M H, deGentile A, et al. Hematopoietic growth factor expression and ATRA sensitivityin acute promyelocytic blast cells[J]. Blood,1994,83(11):3264-3270. [3] Marchetti M, Falanga A,Giovanelli S, et al. All-trans-retinoic acid increases adhesion to endotheliumof the human promyelocytic leukaemia cell line NB4[J]. Br J Haematol,2015,93(2):360-366. [4] Larson R S, Brown D C, Sklar LA. Retinoic acid induces aggregation of the acute promyelocytic leukemia cellline NB-4 by utilization of LFA-1 and ICAM-2[J]. Blood,1997,90(7):2747-2756. [5] Luesink M, Pennings J L,Wissink W M, et al. Chemokine induction by all-trans retinoic acid and arsenictrioxide in acute promyelocytic leukemia: triggering the differentiationsyndrome[J]. Blood,2009,114(27):5512. [6] Larson R S, Tallman M S.Retinoic acid syndrome: manifestations, pathogenesis, and treatment[J]. BestPractice & Research Clinical Haematology,2003,16(3):453-461.
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