分享|肿瘤治疗之新策略

癌症已成为我国最主要的死亡原因之一，给全社会造成了沉重的公共卫生负担。究其原因，一方面在于人口不断增长，另一方面则要归咎于人口老龄化趋势的不断发展。但研究者指出，约60%癌症可以通过减少危险因素暴露及有效的临床诊治来加以预防和治疗。

中国抗肿瘤药从2012 年的603 亿元增长至2016 年的1109 亿元，年均复合增长率约为16.5%，预计2018 年市场规模可达到1447 亿元，未来十年的市场空间依然很大。据IMS 数据显示，2014 年全球用于治疗肿瘤的药物费用为1000 亿美元，远高于其他疾病的用药开销，成为全球第一大药物市场。因此，我们认为，被誉为癌症终极治疗手段的免疫治疗将为药企的必争之地。

资料来源：公开资料 国元证券研究中心

免疫治疗在血液瘤领域具有压倒性优势，但在实体瘤领域疗效却不高，但中国癌症高发群体基本上都是实体瘤，因此，此前免疫疗法一直作为第三类医疗手段存在，但近几年免疫治疗在实体瘤的研究也开始有了突破性进展，其作为癌症治疗手段的价值得到重估。

表1 全国各地区主要恶性肿瘤发病前十位

资料来源：公开资料 国元证券研究中心

业内人士指出，国内的免疫治疗行业多是模仿和跟踪，缺乏原创的理论和技术。而且国内缺乏细胞免疫治疗的标准，所以导致了细胞免疫治疗领域良莠不齐，一些不合规的治疗方法损害了患者的利益，同时让细胞免疫疗法带来了争议。并非是细胞免疫疗法不好，而是需要规范。2016 年12 月中旬，国家食品药品监督管理总局药品审评中心对外发布了《细胞制品研究与评价技术指导原则》（征求意见稿），为国内细胞治疗行业制定了详细的一般性与通用性指导原则。此后，国家也一直在完善免疫细胞治疗方面的政策，为行业未来重新起航保驾护航。

图2 国家加快细胞治疗相关政策推出

资料来源：公开资料 国元证券研究中心

这是自2017 年12 月《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》发布，细胞治疗进入标准化和规范化时代后，首个以CD19 为靶点的CAR-T 产品获准。

表2 相关公司的研发进度

资料来源：公开资料 国元证券研究中心

免疫细胞疗法概述

细胞免疫治疗疗法是采集人体自身免疫细胞（如外周血单核细胞等），经过体外培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力，从而靶向性杀伤肿瘤细胞，及预防肿瘤的复发和转移，在一定程度上解决了患者放化疗后免疫力差，生活质量低的严重问题，且可能大大延长患者的生存时间。同时，根据相关科学研究，将人年轻时的免疫细胞经过深低温冷冻存储，在年老或者患病时再经过大量培养输回体内，在医疗美容及对抗衰老等方面均有显著疗效。利用人体的免疫细胞进行自身的疾病和亚健康调理理论上基本没有副作用。因此，免疫细胞疗法被认为是未来最有前途的治疗癌症和亚健康调理的方法。

人体的免疫系统的组成和免疫细胞的种类

人体的免疫细统由免疫器官、众多免疫细胞以及免疫活动物质组成。在众多的免疫细胞中，科学家们发现了一些免疫细胞在治疗方面的特殊作用。

图 3 免疫系统的组成

资料来源：公开资料、国元证券研究中心

人体中有众多的免疫细胞，免疫细胞疗法也经历了对多种免疫细胞的治疗效果的研究，最终，免疫T 细胞成为目前主流的免疫细胞疗法中的应用免疫细胞。

图4 免疫细胞的分类

资料来源：公开资料、国元证券研究中心

破坏肿瘤微环境是肿瘤治疗研究的重点

癌症的常规治疗，如放疗和化疗，通常作用于肿瘤细胞本身，并且可以引发大部分患者的反应。尽管这些常规治疗在初期会产生应答，但是在长期治疗后的癌症晚期常出现复发和耐药。与常规疗法显着不同，免疫疗法通过作用于免疫系统而引发免疫系统抗肿瘤响应。

在深入了解免疫细胞疗法之前，需要了解肿瘤免疫逃逸和肿瘤微环境（TME）的概念。癌不是病原体从体外进入我们机体内部而引起的疾病，而是正常细胞内的DNA(脱氧核糖核酸)由于某种原因被损伤,这种损伤需要修复,可是当DNA 损害未能被修复时则可引起无规律的分裂而产生癌细胞，即所谓的致癌。引起DNA 损伤的因素已知有化学物质、紫外线、放射线、病毒等。据统计，正常人每天都会产生100-200 个癌细胞，但由于人体强大的免疫系统具有免疫监视功能，当体内出现恶变细胞时，免疫系统能够识别并通过免疫机制特异地清除这些“非己”细胞，抵御肿瘤的发生发展。然而，恶变细胞在某些情况下能通过多种机制逃避机体的免疫监视，在体内迅速增殖，形成肿瘤，我们称这种现象叫肿瘤免疫逃逸。产生肿瘤免疫逃逸和肿瘤微环境有密切关系。一个成型的肿瘤是一个复杂的组织，它不仅由肿瘤细胞组成，还包括也基质细胞，炎症细胞，脉管系统和细胞外基质（ECM），所有这些总和定义为肿瘤微环境。肿瘤微环境就像是一个小的生态环境，具有低氧、低PH 以及高压的突出特点，使得肿瘤微环境中存在大量的生长因子、细胞趋化因子和各种蛋白水解酶所产生的免疫炎性反应，这种特性都十分利于肿瘤的增殖、侵袭、粘附、血管生成以及抗放射化疗，促使恶性肿瘤产生。在体外免疫系统能够识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞。然而，因为肿瘤微环境的存在，抑制性环境使得TME 内免疫细胞数量较少，或者由于生物屏障对肿瘤组织的包裹导致免疫细胞迁移进肿瘤部位的数量不足，有限的抗原特异性T 细胞群短暂激活或耗竭未能抑制肿瘤生长，这种种原因使得人体的免疫系统对肿瘤鞭长莫及。要消除机体内形成的肿瘤，就要破坏肿瘤微环境，使人体的免疫系统重新发挥作用。

免疫细胞疗法是肿瘤治疗方法演进的最终模式

癌症的治疗，包括有手术、放疗、化疗、靶向药物和免疫治疗等方法。与前4 种方法相比，免疫治疗因效果明显、副作用小、无复发转移等优点而备受瞩目。

资料来源：火石创造，国元证券研究中心

免疫细胞疗法的流程相对比较复杂，包括免疫细胞的提取，分离，培养，细胞回输等各个环节，以及后期的疗效评估。每个环节都非常复杂，而且对技术和成功率的要求都非常高。因此，免疫细胞疗法的整个过程非常复杂且具有较高的实验门槛。

图 5 细胞免疫治疗流程图

资料来源：公开资料、国元证券研究中心

免疫细胞疗法发展历程和产业链梳理

免疫细胞疗法的分类和发展历程

肿瘤免疫治疗主要分为细胞过继免疫治疗、肿瘤疫苗、非特异性免疫刺激、和免疫检验点单抗。其中过继免疫细胞治疗近年来发展迅速，虽然仍处于临床试验阶段，但大型药企已纷纷布局。

图6 肿瘤免疫治疗的分类

资料来源：新康界、国元证券研究中心

过继细胞免疫治疗是随着免疫学的发展而不断发展起来的，人们认识到自身体内的B 细胞、T 细胞、NK 细胞等本身就有清扫癌细胞的功能，于是出现了免疫治疗法。到现在为止，过继细胞免疫治疗已经经过了几代的研究和发展。

表 4 过继细胞免疫疗法的历代发展和技术特点

资料来源：火石创造、国元证券研究中心

第一代免疫细胞疗法是淋巴因子激活的杀伤细胞疗法（LAK 疗法），第二代是细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK 疗法），第三代是细胞因子诱导的杀伤细胞-树突状细胞混合疗法（DC-CIK 疗法）。从理论上看，第三代免疫疗法杀死癌症细胞的能力应该更强，可惜的是，到目前为止没有大规模临床试验证明CIK-DC 有效。就目前的研发情况来看，当前最为活跃的过继免疫细胞疗法是第四代免疫疗法CAR-T 疗法。CAR-T 疗法的原理主要是通过基因转导使患者体内的T 细胞表达特异性识别肿瘤的嵌合抗原受体（CAR），将改造后的T 细胞回输至患者体内，从而杀死肿瘤细胞。对于CAR-T，早在上世纪80 年代，科学家就提出是否有可能通过转基因的方法使得体内的T 细胞识别肿瘤细胞。作为人体内原生的细胞，癌细胞很容易逃过免疫系统的监控和杀伤，但是一旦具有了识别功能，T 细胞就可以分清敌我，进行有效的癌细胞杀除。30 年后，这一技术终于在2011 年于美国宾夕法尼亚大学实验室获得了成功：3 名白血病患者中有2 名得到完全缓解。到2014 年10 月份，复发难治的白血病30 名中有27名得到完全缓解，完全缓解率达到90%， 这是肿瘤领域革命性的进展。之所以说是革命性进展，原因之一是一旦临床医生确定病人是复发难治白血病，病人面对的情况是3个月的死亡率为50%，3 年的死亡率基本为100%，所有的药物基本上都失败了，而CAR-T 技术却使过去无药可救的病人90%得到缓解。但在实际应用上，哪怕是在美国目前也仅完成了200 例左右的治疗，要想成为一个成熟的可应用的技术，这个样本容量还是远远不够的。另一方面，目前CAR-T 治疗成功的案例在血液肿瘤领域较常见，诸如乳腺癌、肺癌这样的实体瘤仍在初期的研究阶段。

表 5 过继细胞免疫治疗发展梳理

资料来源：火石创造、丁香园、生物谷、国元证券研究中心

CAR-T近年来的发展迅速，目前国外关于CAR-T 在实体瘤领域也有了很多突破性进展。根据最新数据，我国共有14 家企业的23 项CAR-T 疗法的临床研究申请获CDE（国家食药监总局药品审评中心）受理。6 月27 日，上海药明巨诺生物科技有限公司及其关联公司上海明聚生物科技有限公司宣布，国家药品监督管理局批准明聚生物CAR-T 产品JWCAR029 的IND 申请。这是自2017 年12 月《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》发布，细胞治疗进入标准化和规范化时代后，首个获准IND 的以CD19 为靶点的CAR-T 产品。

免疫细胞疗法产业链梳理

总的来说，免疫细胞治疗法是个很复杂的事情，因此免疫细胞治疗行业的产业链也比较长，但就目前的情况，可简单分为上游免疫细胞的提取和细胞存储、中游的细胞技术研发以及下游与临床应用相结合的细胞诊疗，由于目前免疫细胞疗法仍处于临床实验阶段，因此，中下游的结合非常紧密，未来随着产业的日趋成熟，产业链的细分专注龙头将会凸显。细胞存储又称之为“细胞银行”，是细胞治疗行业最基础、最前端的业务，更是细胞治疗行业的资源库。因为入行“门槛”较低，一些公司把这一领域作为入行的切入点。具体业务包括免疫细胞、干细胞的提取、分离、存储等。因为看好免疫细胞疗法的前景，近年来跨界进入该领域的上市公司越来越多。免疫细胞治疗的中游是技术研发。主要有细胞的增殖、细胞制剂研发，并为科研组织和个人提供细胞，从而用于疾病的发病机制研究和新药研发。盈利模式主要是向医院提供细胞技术体系来收取服务费和专利费，或者为患者提供个体化治疗，再按一定的比例和医疗机构分享治疗费用。国内近年发展迅猛，但技术与国外存在差距，目前国内中游主要是较为粗犷的细胞免疫疗法，包括免疫细胞移植的抗癌、保健和美容业。免疫细胞治疗产业链的下游是细胞治疗，也就是临床应用。

免疫细胞治疗在国内发展情况

我国免疫细胞治疗的现状和未来

国内这几年的免疫细胞治疗发展迅猛，但是技术相对还不成熟，主要产业链为上游的细胞存储以及中游较为粗犷的细胞免疫疗法，包括免疫细胞移植的抗癌、保健以及美容业。根统计，在全球注册进行的1707 个临床免疫治疗研究中，中国以172 个的数量占据全球的10%，成为免疫研究的第二梯队。

图7 全球注册的临床免疫治疗研究1707 例分布情况

资料来源：生物制品圈，国元证券研究中心

随着CAR-T 细胞治疗在中国的研发快速发展，中国已然成为在CAR-T 临床研究项目上与美国同列为全球CAR-T 研究的第一梯队。据美国Clinical Trials.gov 网站对“Chimeric receptor”的搜索结果，截止目前中国登记开展CAR-T 临床研究项目90项，已经在数量上超过欧洲，仅次于美国。根据IMS 的预测，我国整体医药市场为万亿人民币级别。到2020 年我国医药整体消费约占全球11%，癌症类药物的全球占比也约为11%，计算得到癌症药物市场约为人民币1000 亿左右。据Coherent Market Insights 分析，全球CAR-T 细胞治疗市场预计在2028 年将达到85 亿美元。2016 年癌症进展报告中免疫治疗一枝独秀，短短几年内已有几种不同的免疫治疗从实验室进入临床。2017 年以来，CAR-T 技术在我国更是有了突飞猛进的发展。从2017 年年底开始，据我们不完全统计，CDE 接收的CAR-T 临床试验申请从无到有，截至目前已经达到了23项，我国CAR-T 的临床研究将会迎来一轮爆发。

表 11 CDE 受理的CAR-T 疗法临床试验申请项目

资料来源：CDE，国元证券研究中心

虽说CAR-T 是肿瘤的新希望，但目前也还存在着一些问题需要完善。比如CAR-T 的安全性，CAR-T 治疗对肿瘤靶点的要求高，但是目前很多肿瘤并没有找到特异性高的靶点的等问题，关于CAR-T 的研究发展，需要结合临床，在进行CAR-T 方案设计时也需要结合临床。同时自体CAR-T 的成本在短期内也是无法降低的，异体CAR-T 仍在实验中。且目前CAR-T 仍被证明是治疗血液肿瘤的重要因素，而实体瘤的应用依然会晚于血液肿瘤。在最初几年中，乳腺癌和血液学肿瘤的靶向联合免疫疗法会率先居于主导地位，2018 年之后，实体瘤（如肺癌和黑色素瘤等）的靶向联合治疗将会突飞猛进。

图 8 CAR-T 技术的流程

资料来源：转化医学网、国元证券研究中心