|
天边已经开始泛白，Greg Carven最后咂了一口咖啡，摘下眼镜擦了擦，之后又戴上，合上电脑，起身挺了挺，准备离开实验室。他非常喜欢在早晨离开实验室的这种感觉，这是他在学生时代就养成的习惯，虽然疲惫，但很充实。但是今天，他有些沮丧，也会永远记住斯洛文尼亚这个国家。 在年获得麻省理工学院的化学学位之后，GregCarven一直致力于研究Class II MHC 分子 HLA-DR1的结晶结构。就在今天早晨，他知道了一条令人沮丧的消息，该研究题目已经被斯洛文尼亚的一个课题组攻克而且率先发表。这天的天气也很应景，车窗外的大雨敲打在玻璃上，形成的水珠像蝌蚪一样向后游走着。 研究生毕业后，Carven先去了一家小公司，而这家位于马萨诸塞州的公司在他入职1年后很快就挂了，他不得不辗转归宿。 2003年，Greg在位于剑桥的Organon部门找到了一份工作，该部门隶属于荷兰化工业巨头Akzo nobel 。该部门当时只有20人，主要职责就是对单克隆抗体进行研究以期发现新的疾病治疗手段，而Greg的任务是寻找与细胞表面蛋白PD-1的结合的单克隆抗体，从而抑制T-细胞的活动，达到治疗自身免疫疾病的目的。用他自己话说，一个化学专业的研究生被迫走上了生物制药的“歧途”。 两年很快过去了， 在这段时间里，Greg所做的工作并未出现实质性进展，本来是作为激动剂而研发的化合物，却显示出非常明显的拮抗剂作用，团队面对这种结果也是束手无策。在当时，Jim Allison（ipilimumab的发明者）等少数科学家已经开始对免疫肿瘤疗法展现出浓厚兴趣并开始着手进行研究，虽然在2011年抗CTLA-4药物—ipilimumab获批治疗黑色素瘤是多年之后的事情，但在当时，Organon公司管理层对PD-1在肿瘤领域应用的信心也是与日俱增，并最终决定在免疫肿瘤上寻求突破，Pembro的未来即将展开。
所谓“天将降大任于斯人，必先balabala”, 就在Greg踌躇满志，准备大显身手的时候，一系列变化接踵而至。先是Organon被先灵(Schering)收购，经过部门整合，PD-1项目又被闲置起来，原因正如一位研究者所说：“没人认为这样项目是具有极大价值的，因为从来没有先例证明免疫疗法治疗肿瘤的可行性”。研究组的负责人van Elsas多方奔走，尽全力去能够证明该项目的价值，而随后不断产生的实验结果给了严苛但开明的管理层足够的信心和理由去继续持该项目。在肿瘤团队不懈的努力下，新药上市申请即将走上临床阶段。 然而2009年先灵公司又被默沙东收购，项目组的命运就没有那么幸运了，默沙东相关管理层以项目前景不佳为由要求停止相关研究工作，研究组当然不甘心，希望通过挂靠于已有的研究项目来继续进行，但终于还是没能躲过夭折的命运，默沙东彻底中止了相关研究。 世事难料，谁也不会想到，拯救了整个项目组的，会是对手。在沉寂了1年后， 2010年中，百时美施贵宝（BMS）在新英格兰医学(New England Journal of Medicine (NEJM))杂志上发表重磅文章，证实了ipilimumab (Yervoy)在难治转移性黑色素瘤临床3期临床研究疗效，同时也第一次阐明了检查点抑制剂在肿瘤治疗方面的巨大潜力，而当时尚处于研究初期的nivolumab (也就是O药)，开始进入人们的视线。这时，默沙东管理层才突然想起，“PD-1”这名字好像在哪里听到过，于是该项目再次得到了重启，并在2011年年初将项目推向临床。此时，相比BMS，MSD在PD-1产品开发上的时间整整落后了将近5年，但O药和K药的争夺才刚刚开始。 重新跋涉的路途遥远，还需自己保重。Pembro重启后的临床研究同样也需要遵循常规，从剂量爬坡开始，评估患者的安全性和耐受性，同时观察有效性数据。初步的研究结果显示，晚期黑色素瘤患者对PD-1的应答较为理想，因此，一个专门针对黑色素瘤患者的扩展队列被临时增加，来自UCLA的Antoni Ribas是这项研究的主要研究者。 研究结果令人震惊，首批7名受试者中有6人显示应答。Ribas评论说：“我觉得其中肯定混有运气的因素，因为肿瘤不能一直保持如此高的应答率，但同时也可能说明pembro确实与众不同，因为其他免疫疗法的有效率率仅为10-15%。” 因此，Ribas在进行影像确认之前和之后，分别将结果通知了Merck的研发团队，并催促他们向管理层汇报，他担心MSD会意识不到这样的临床应答率意味着怎样的未来。 其实，Ribas多虑了。几乎就在同时，研发团队也看到了这一惊人成果，不仅如此，整个商业团队也意识到，pembro就是缩短与竞争对手差距的关键所在。Ribas进一步强调，当前主要的限制因素是入组受试者数目偏少，很多可能适合的患者没有机会接受治疗，建议默沙东扩大研究样本量，最终，MSD同意了Ribas的建议，将转移性黑色素瘤受试者人数扩大到655人，此外，肺癌领域也进行同样规模的I期研究，而这促成了肿瘤临床研究史上最大规模的I期临床试验。这项研究的结果最终由负责黑色素瘤的Eric Rubin及团队发表在了Annals of Oncology。
通常意义上讲，药物有效性研究需要与标准治疗组进行对比而得出结论，而这需要相当长的时间，若想把握弯道超车的机会，就只有将重点放在黑色素瘤上，若是能证明Pembro优于所有的已知的疗法(包括ipilimumab)，那么就可以申请单臂临床试验，从而大大缩短与nivo的差距，但是，设想固然美好，如何不通过对照研究就能证明自己的优势呢？研发团队又遇到了瓶颈，一筹莫展。然而，就在你最感疲惫的那一分钟，会奏响胜利号声。 时间：2012年，地点：日本，人物：Joseph DeGeorge 作为默沙东非临床药物安全负责人，Joseph DeGeorge之前曾在FDA工作了13年，在出席一次有关药物安全的会议时，他从前FDA同事那里得知，FDA正准备出台一项名为突破性疗法(breakthrough designation (BTD))的新政策，旨在建立一条审批绿色通道，加速批准那些针对临床未被满足的需求而研发的新药，而在当时，所谓的突破性疗法并没有严格的时间表，因此，获悉了此条重要情报的MSD通过与FDA进行频繁的沟通来商定药物研发获批的模式。这在一定程度上颠覆了其原来按部就班的线性研发模式和保守风格。最终，根据Pembro在晚期黑色素瘤初期研究的惊人成果，默沙东于2013年1月提出申请，并很快获得了突破性疗法地位，但是默沙东并没有对外公布这一消息，原因很简单，这条超车的弯道早晚会被大家发现，当然是能藏多久就藏多久。 在晚期黑色素瘤上旗开得胜之后，默沙东又瞄准了nivo的另一个目标适应症—非小细胞肺癌的二线治疗，在肿瘤免疫治疗领域与BMS一争高下的雄心壮志已初露端倪。但在当时，默沙东并不是一家以研发肿瘤药物见长的公司，公司当时的肿瘤团队无法满足发展需求。这时，又一个关键先生出现了。 在一个风雨交加的夜里，作为默沙东药物警戒部门负责人，Martin Huber喝下一杯“血腥玛丽”，然后做出了一个让自己和团队都热血沸腾的决定，因为之前在肿瘤领域丰富的实战经验，同时对该项目的成功持肯定态度，Huber主动请缨下至一线，挂帅领导pembro在非小细胞肺癌的临床项目，孤注一掷的将赌注压在NSCLC，颇有风萧萧兮易水寒的意味。 荆轲刺秦，图穷匕见。突破性疗法是地图，而biomarker就是那把匕首。 其实，在pembro步入临床试验阶段之后，团队内部关于临床研究设计的争论从未停止，有人建议使用伴随诊断(Companion diagnostic program)进行临床研究，不但遭到董事会的反对，而且在2013年之后进入项目组的新成员也不赞同这种做法，项目一度停滞。伴随诊断通过使用体外设备检测选定的肿瘤标志物，可以进一步确定哪些人群获益最大，进而增加药物的有效性。后来的事实证明，正是因为PD-L1的分层设定，MSD将资源投入到30%可能产生应答的患者身上，最终使得Keytruda成为第一个获批的非小细胞肺癌一线免疫检查点抑制剂，而BMS却因未能进行病人筛选而痛失一线用药地位。 其实，默沙东会使用生物标记物也并不意外，Peter Kim执掌默沙东研发团队时就已经认识到生物标记物的重要性。但是商业团队在最初对于使用生物标记物对患者进行筛选是有些顾虑的，因为企业更愿意其产品面向广泛人群，而不是含有某些特征。此外，生物标记物另一个容易产生争议的点在于诊断的准确性，如何避免假阴性，是大家都想达到的目标。尽管关于生物标记物的使用的争论一直不断，但默沙东确实在尿路上皮癌，三阴性乳腺癌，胃癌的临床研究上取得了较好的结果，同时，关于扩大适应症的研究也在进行。
Roger Perlmutter也许从未想过自己会重新回到默沙东。纵观Roger的整个职业生涯，其实这种轮回也不是首次。当Greg还在大学琢磨pembro结构的时候，Roger Perlmutter就已经加入了默沙东。在那之前，自从于华盛顿大学获得博士学位后，Roger一直选择留在高校，从事科研工作。1981年加入加州理工学院，1984年又回到华盛顿大学，并在1989年创建了免疫学部门，开始着手研究酪氨酸激酶信号在淋巴细胞和免疫系统中发挥的作用，直到1997年加入默沙东。但在2001年，Roger离开了默沙东，转而就职于Amgen公司，任研发负责人，一走就是12年，这期间都是Peter Kim执掌帅印。等到2013年Roger回归默沙东，肿瘤免疫治疗已经今非昔比了。 作为Peter Kim接替者，Roger Perlmutter并不是一人在战斗，他之前在安进的一些同事也同时加入了他的团队，整个项目在启动阶段得力于Kim的努力，通过使用生物标记物加快了试验速度，也提高了效率，Perlmutter的主要贡献是重新认定了项目的价值，并集中默沙东之全力对其进行研究。Perlmutter孤注一掷的风范就像他曾经说过的：“若你认定项目的价值，就把你的职业生涯押在上面。我害怕5年后我会后悔当初没有在这个项目上再砸上10亿美元。” Perlmutter作为领导者的卓越不仅是杀伐决断的勇气，而且还在于扩展已有价值的远见和开创性思维。 如果你以为将PD-L1分层是Pembro成功的全部，那你就大错特错了。Pembro统御未来的起点，在于将MSI-H/dMMR也列入了适应症，这种跨越瘤种的biomarker的选定和获批，在肿瘤治疗和药物审批的历史上也是第一次，这意味着：肿瘤治疗从此开启了“风闻言事”的模式（参考阅读：从“风闻言事”到“三司推鞫”----从唐代监查制度看肿瘤免疫治疗），而这一切都和一个人密切相关，他就是Bert Vogelstein 。或许，你对他并不是十分了解，但你对于他的贡献一定都非常熟悉。 早在上世纪80年代，Vogelstein就独立提出了肿瘤来源于基因突变的概念，并第一个确定了TP53作为抑癌基因的功能，之后，他和Kinzler等人又确认了家族性腺瘤息肉病（FAP）的突变基因 APC 。在此基础上，Vogelstein和Chapella等人鉴定出了遗传性非息肉样结肠癌（HNPCC）的致病基因。还没完，之后其团队所确定的在肿瘤发生和转移过程中的多个关键基因目前仍是各个基础研究领域的重要目标，比如：PIK3CA，IDH1, IDH2,ARID1A, ARID2, MLL2, MLL3, 等等。不仅如此，Vogelstein所在的团队还第一次实施了全外显子组测序，同时，他也首次创造性的提出了“液体活检”的概念，BEAMing测序技术的发明者。
事情是这样的，Vogelstein在霍普金斯大学的同事Suzanne Topalian在进行一项关于nivo的研究时观察到了几点令人惊异的结果。首先，非小细胞肺癌和黑色素瘤是对于PD-1应答最为敏感的肿瘤；其次，尽管结肠癌的应答率低，但应答的肠癌患者的疗效持续却相当久。之后Vogelstein和Topalian两人总结发现，肺癌和黑色素瘤都有明显的暴露因素：吸烟和日光曝晒，而这些因素可以导致突变负荷增加，同时导致可以激发T细胞的免疫杀伤作用的新型抗原的产生，这些抗原被称为突变相关新抗原（MANAs）。进一步研究后，Vogelstein及其团队提出，发生错配基因修复缺失（dMMR）的结肠癌患者体内也有MANA的生成，据此，他们预测，对于那些对PD-1应答良好的结直肠患者的肿瘤标本进行检测，一定可以发现高表达的MSI(微卫星不稳定性)和dMMR，事实证明，他们是对的。
激动无比的Vogelstein将这项假说写成文章，寄给了一篇杂志，但很快被拒稿，原因是：根据不足。Vogelstein一怒之下拨通了MSD的电话，果断的说明了自己的研究发现和意图：只要MSD肯供药，研究费用都由霍普金斯大学承担。后来的事情，大家都知道了，2017年5月，FDA首次批准Keytruda治疗存在MSI-H/dMMR的所有实体瘤，成为首个基于基因背景的Biomarker而非发生部位的治疗手段。 以上就是KEYTRUDA背后的故事，光鲜亮丽的背后，是将近一个轮回的曲折，一部药物研发的前因后果，说到底，内核还是人的故事。 参考文献：. The Startling HistoryBehind Merck's New Cancer Blockbuster |
|
|
