整理：陈雪艳 深圳市罗湖医院 审校：陈宏伟 秦皇岛市第一医院 鄂尔多斯中心医院的李洪文老师2016年6月23日在全国形态学诊断学术交流群和大家分享了一个病例。此病例讨论内容精彩纷呈，高潮迭起。现将此病例整理成帖供大家学习和收藏。 现病史：患者9年前明确诊断为慢性粒细胞白血病（CML），口服羟基脲、皮下注射干扰素治疗7年，后因病情控制欠佳，改口服伊马替尼300mg qd。口服伊马替尼两月后改服尼罗替尼400mg qd一年余。后因经济原因再次改服伊马替尼，间断口服6个月左右。患者口服伊马替尼后发热、嗜睡等症状明显，发热症状可自行缓解。本次就诊6天前开始高热，无自行缓解，就诊于当地医院。静脉输注消炎药（具体药物及用量不详）后发热症状无缓解，为进一步诊治今来我院就诊，急诊科以“CML，发热待查？”收住院。 下图为该患者入院后血常规检查结果：
骨髓穿刺结果如下： 骨髓像：增生明显活跃。粒红比正常范围；粒系核左移（早、中、晚幼粒比例高，原始粒细胞占有核细胞的1%）；红系比例正常，中、晚幼红为主，成熟红细胞胞体轻度大小不一；全片见巨核细胞18个，其中成熟产板巨核细胞2个，成熟不产板巨核细胞7个，裸核9个，血小板散在可见，见大血小板；骨髓涂抹细胞易见。 外周血：白细胞减少，可见幼稚粒细胞，计数100个有核细胞未见有核红细胞，泪滴状红细胞占2%。
骨髓像如下图： 李洪文—鄂尔多斯中心医院：请教各位老师： 1、 患者为慢粒治疗后的患者，骨髓增生活跃，外周血三系减少，现在考虑慢粒哪期？ 2、 患者有慢粒及慢粒治疗病史，骨髓片中拉长呈丝带状的是核染色质还是纤维丝？ 3 、可能转为其他恶性血液病吗？ 郑瑞—浙江省台州医院：1、要明确患者是否为慢性粒细胞白血病（CML）确诊（BCR-ABL1融合基因+）病例；2、现阶段贫血系列的检查情况，主要是VitB12和叶酸的检查结果。如果是确诊的慢性粒细胞白血病(CML)是慢性期（CP），或许伴有VitB12和叶酸的缺乏，但需要你提供证据。至于CML是否发展为骨髓增生异常综合征（MDS），期待其他老师的高见。 李洪文—鄂尔多斯中心医院：病历上写的是若干年前确诊为CML，基因我要进一步追下临床，叶酸、VitB12如有结果后续会再发上来。 陈佳宁—北京友谊医院：有小巨核吗？巨核有病态造血吗？ 李洪文—鄂尔多斯中心医院：偶见小巨核，其余异常形态巨核细胞未见到。 卢兴国主任—浙大第二医院：病例很好！个人浅见：粒细胞（类巨变）与使用羟基脲有关；一些病态细胞需要关注是否为CML进展为MDS；红系有丝分裂不见于晚幼红；红色丝不是纤维丝。 王霄霞教授—温医大附属一院：根据病史患者一直服用羟基脲或伊马替尼，形态学改变主要是巨幼样变，符合病史。建议描述性诊断和结合病史。 彭贤贵主任—重庆新桥医院：慢性粒细胞白血病治疗后出现全血细胞减少和病态造血最常见于羟基脲治疗后。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗可抑制其他造血细胞从而出现全血细胞减少的情况，但很少出现病态造血。从抽出的纤维组织来看，该患者一定合并骨髓纤维化。单一的慢粒合并骨纤，如果没有药物的作用，也不会出现全血细胞减少。慢粒罕见转为MDS。要诊断治疗相关MDS需要时间1年以上，且排除药物等因素。建议诊断：骨髓增生活跃，可见病态造血现象；随观复查；处理：停药；做骨髓活检、染色体核型分析、BCR-ABL1融合基因、ABL1突变基因检查；换药；移植等。 杨再林主任—第三军医大学西南医院：BCR-ABL1融合基因结果是阴是阳？这是诊断CML的充分必要条件。我现在基于BCR-ABL1融合基因阳性的情况下分析你的病例，逐一分析你提出的问题：1、CML治疗后会出现全血细胞减少，尤其是TKI治疗后以白细胞减少最为常见，骨髓也会表现为造血增生减低，但伴病态造血现象的相对较少。羟基脲治疗后粒、红二系的病态改变会比较明显，小巨核细胞在CML中本来就相对多见；2、至于那个拉丝是不是纤维丝，我觉得有待商榷，因为从你提供的图片上我暂时没办法鉴别，纤维丝的可能性大；3、关于本病的考虑：我觉得目前诊断还应该是慢性期，但我怀疑伴有骨髓纤维化，并且很可能出现了TKI耐药，建议进一步检查：骨髓活检、耐药基因突变。4、真正CML转化为MDS的病例我没碰到过。从使用TKI治疗来看，估计BCR-ABL1融合基因是阳性的。看看拉丝是有方向性的还是无方向性的？看看骨髓涂片中的红色拉丝是不是有退化的细胞核物质？ 卢兴国主任—浙大第二医院：慢粒与BCR-ABL1融合基因的关系：有典型特点的CML一定存在BCR-ABL1融合基因。典型特点包括以下内容：不明原因脾大（甚至为巨脾），外周血明显的白细胞增高、幼稚粒细胞大于20％、嗜碱性及嗜酸性粒细胞明显增加，骨髓粒细胞增殖为主、成熟尚可、嗜碱性及嗜酸性粒细胞易见，巨核细胞明显增加且为小型胞体等。一般来说慢粒容易诊断，前面讨论的病例为9年前临床明确诊断的一般视为诊断成立。 岳保红主任—郑州大学一附院：慢粒本身就是恶性病。慢粒常并骨髓纤维化。改为岳保红主任—郑州大学一附院：慢粒本身就是恶性病。慢粒常合并骨髓纤维化。 庄顺红主任—浙大金华医院：赞同上述老师的观点。就目前骨髓像而言考虑CML-CP，但出现了泪滴状成熟红细胞及纤维丝状物，可能已经伴有网硬蛋白增多或胶原纤维化，粒系出现双核、巨幼变提示明显的发育异常，还是要考虑提示有CML加速期（CML-AP）的可能，或出现除BCR/ABL1融合基因之外的染色体和/或基因异常，期待染色体核型分析及骨髓活检结果。 卢兴国主任—浙大第二医院：9年前临床明确诊断且治疗有效，不管当时有没有做过BCR-ABL1融合基因检测，一般说诊断成立。骨髓纤维化（MF）的纤维，不见于穿刺涂片中，所以不是真正的纤维，这是制片过程中造成的“纤维丝”。 李洪文—鄂尔多斯中心医院：患者未查VitB12和叶酸，感染指标CRP、PCT、ESR均增高。 杨军军主任—温医大附二院：目前的化疗大多是抗代谢性的药物，都会影响DNA的合成，势必会影响细胞的正常形态，造成细胞形态的改变。如干扰素等还会影响骨髓的造血功能。从上传的图片中细胞的形态看，MDS不考虑，报告时客观描述，就目前的髓象也不考虑加速期，更谈不上急变。 杨学农主任—河北医大三院：治疗相关肿瘤（t-MDS和t-AML）目前被认为细胞毒药物治疗诱发突变的结果，常常伴有染色体异常。本病是否t-MDS，病史是成立的（长期服用羟基脲类），但需除外的药物引起的单纯细胞形态异常。形态学应仔细观察三系病态造血情况和比例，同时建议做遗传学等相关检测。 王剑超主任—浙中大附属二院：这个病例9年前诊断CML，应该认为诊断是明确的，在当时这些药物也是临床首选。疾病本身自然进程中是可以见到一些细胞形态异常的，加上这些药物都对细胞周期和DNA合成有影响，更加干扰了细胞的正常发育，所以不能凭此认为是有MDS转变的。至于这个病例是否有疾病进展与转变的可能还需要进行细胞遗传学的检查，看是否出现了新的遗传学改变；至于丝状物我不认为是纤维丝，应该是细胞退化后制片造成。 杨再林主任—第三军医大学西南医院：关于纤维组织或纤维丝我个人觉得骨髓涂片上是能看到的。网硬蛋白纤维本质上是拉长的原纤维细胞。所谓纤维组织增生或者纤维化，实际是带网硬蛋白的原纤维细胞的增多。我们平常骨髓活检和骨髓涂片双取材联检时会经常见到该现象。 李洪文—鄂尔多斯中心医院：本例骨髓增生活跃，粒系核左移，成熟障碍，导致外周血白细胞减少；红系增生良好，外周血正细胞贫血，红系明显病态改变，提示红系发育成熟障碍。目前，形态考虑药物导致还是本身疾病转化为MDS导致是争论点之一；目前更倾向慢粒慢性期。 杨再林主任—第三军医大学西南医院：至于今天讨论这个病例是不是纤维丝有待商榷。 李洪文—鄂尔多斯中心医院：本例破碎细胞非常多，有的细胞核呈残影状，外力拉扯，可以呈丝状，患者脾不大。 杨军军主任—温医大附二院：骨髓涂片中三系增生大致正常，只是部分细胞伴有形态改变。导致外周血白细胞降低可能跟释放减少有关。 李洪文—鄂尔多斯中心医院：似乎骨髓报告描述最好了。三系细胞增生伴粒、红两系明显病态造血（发育异常)： 1、结合临床慢粒病史，考虑慢粒慢性期骨髓象；2、需除外治疗相关性MDS可能。 王剑超主任—浙中大附属二院：以前应该做过细胞遗传学检查，出现新的遗传学异常对疾病进展与发展判断是有价值的。
总结 多数专家的诊断意见更倾向于慢性粒细胞白血病慢性期（CML-CP）。除此之外专家老师们也建议患者需再次进行细胞遗传学检查，以明确急变可能性的大小。患者外周血细胞减少及骨髓三系细胞病态造血是何种原因所致在本次讨论尚未达成一致。究竟是用药还是疾病本身已转变为MDS所致是本次讨论的重点。对于病例讨论来说，结果尚未达成一致可能不是单纯形态学能够解决的问题，重要的是怎样结合临床及其他资料，最大限度地发挥形态学在临床诊断思路方面的作用！血液肿瘤一定要注重综合诊断！
病例提供者： 李洪文，内蒙古鄂尔多斯市中心医院康巴什部检验科，主管技师，执业医师。 科研及成果：近几年以第一作者或者通讯作者发表核心期刊论文4篇。 主要研究方向：临床血液学及体液学检验。
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