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肺癌是目前最常见的恶性肿瘤，而骨转移是晚期肺癌常发生的事件之一。 肺癌患者大约有３０％～４０％最终发展为骨转移，仅次于乳腺癌和前列腺癌。无论从哪个方面来看，对肺癌的骨转移进行积极有效的治疗都显得十分重要。 骨转移为何如此高发？ 原因在于骨髓中含有丰富的血液、高表达的粘附、及ＩＬ１、ＩＬ６、ＲＡＮＫ、ＰＴＨｒＰ等生长因子，为肿瘤细胞生长提供了肥沃的土壤。 在这样舒适的环境里，骨转移一旦发生，就会有很高的几率产生骨相关事件（ＳＲＥ），造成诸如疼痛、高钙血症、病理性骨折、脊柱压迫等严重后果，这也是由于骨转移最常见的发生位置是长骨、脊柱、肋骨及盆骨。 更为严峻的是，肺癌骨转移患者的预后差，生存期短，经过治疗后１年生存率也仅为４０％～５０％。 面对肺癌骨转移，又有哪些治疗方案呢？ 现代医学研究表明，在循证医学和精准医疗的基础上对原发病灶进行有效治疗是肺癌骨转移治疗的根本。 常规对症治疗骨转移还需要多学科的综合，包括双磷酸盐等骨保护制剂、疼痛部位的放疗、放射性核素治疗、靶向药物的应用、镇痛药物的治疗等。 1 双膦酸盐治疗 双膦酸盐（ＢＰｓ）是重要的骨转移治疗剂，其作用机制与直接抑制破骨细胞的粘附、分化，阻碍其介导的骨吸收有关。 美国科学家评估了１２个临床试验，共１７６７个病人，证明了双膦酸盐在延长生存期，减轻疼痛，有效预防和减少ＳＲＥｓ的发生率方面的作用，此外，双磷酸盐联合其他疗法（放化疗）时可以更有效的控制疼痛。 第三代双磷酸盐唑来膦酸是目前最常用的双磷酸盐制剂，其临床效果较好。我国浙江省肿瘤医院的一项临床研究显示，311例NSCLC骨转移患者中，接受唑来膦酸静脉注射6次以上的患者生存时间较未接受唑来膦酸或者接受注射次数不足6次的患者生存期显著延长，且恶心胸腔积液的发生率更低。 此外，还有许多研究证明，使用唑来膦酸盐超过２年以上是安全的，其常见的不良反应有轻度低热、肌肉关节痛及流感样症状。 2 放疗 姑息性放疗（ＰＲＴ）作为肺癌骨转移患者的黄金治疗标准，结果显示其中位生存期在８～１１月。 其作用机制为减少肿瘤细胞释放生长调节或活化因子，促进成骨细胞活性增加而形成新骨，具有耐受性好、毒性低、成本低、对症状控制效果好的特点。 另外，有研究证明高剂量分次照射能迅速达到镇痛效果。 3 靶向治疗 靶向治疗药物具有高效、低毒的特点，且有放射增敏性，一方面发挥更强的抗肿瘤活性，一方面减少对正常细胞的不良作用，成为２１世纪恶性肿瘤治疗的亮点。 研究者Ｈｙｕｎ－ＭｉＢａｅ发现２２０例使用了吉非替尼治疗的非小细胞肺癌骨转移患者，无论是作为２线或３线治疗，比未使用的病人在总生存期上有明显的改善，并得到了５０％的保护效应，其常见的不良反应为皮疹、瘙痒、腹泻恶心，但多为轻度。 近年来还发现，狄诺塞麦（德尼单抗）是一种针对ＲＡＮＫＬ的完全人单克隆抗体，可以通过抑制ＲＡＮＫ来阻断前破骨细胞向破骨细胞的分化成熟，其优势在于减少首次发生ＳＲＥ的风险，且不论年龄、ＰＳ评分、ＳＲＥｓ史、骨转移数量、或基线疼痛状况如何。 4 放射性核素 放射性核素８９锶（８９Ｓｒｃｌ２）是一种亲骨性核素，可缓解由骨转移引起的全身性骨痛，是一种安全有效的骨转移疼痛的治疗方法。 放射性核素治疗成骨反应为主的多发性骨转移，效果较好。但对于重度疼痛、神经根性疼痛及肿瘤晚期多脏器转移依然疗效不佳。 5 镇痛药物 羟考酮是治疗中重度癌痛的一线选择，而奥施康定（盐酸羟考酮控释片）是国内最常用的阿片类镇痛药，适用于各种类型尤其神经性疼痛，被广泛应用于临床。 研究表明，盐酸羟考酮控释片（奥施康定）与氨酚羟考酮片（泰勒宁）均能起到明显镇痛作用，不过奥施康定治疗慢性癌痛的效果更佳，且不良反应低。 临床上，镇痛药物虽然不能控制肿瘤，也有胃肠道的副反应，但只要遵医嘱使用镇痛药物并不会有很大的危害，而有效控制疼痛对改善患者生活质量非常重要，因此镇痛药物该用就要用。 6中医治疗 有研究表明，中药复方苦参注射液可以促进骨癌疼痛患者疼痛缓解，并且显著减少白细胞减少症的发生率和呕吐的发生率，有“绿色杜冷丁”之称，是止痛的有效药物。 此外，研究还发现独活寄生汤对于延缓新的骨转移病灶发生时间，并降低患者ＳＲＥｓ的发生率具有较好的效果。 总体来看，多学科综合治疗仍然是肺癌骨转移的主要治疗方式，在目前没有特效药的情况下，治疗主要以缓解疼痛、预防病理性骨折、优化生活质量为主。 但无论前路多么艰难，医务工作者们始终没有放弃对于肺癌骨转移治疗的研究，他们不断致力于提高患者的总生存期和改善患者生存质量，相信在未来的某天，我们一定能研究出极为优秀的治疗方案，使患者远离癌症之苦。 参考资料： 1.王江渝，胡珊．放疗联合唑来膦酸治疗骨转移癌疼痛临床疗效观察．中国药物与临床，２０１５，１：９７～９８． 2.Daniele S,Sandro B,Salvatore I,et al.Natural History of Non-Small-Cell Lung Cancer with Bone Metastases.Sci Rep,2015,22(5):18670. 3.姚暄，贾立群．恶性肿瘤骨转移的中医临床研究进展．北京中医药，２０１２，３１（１）：６７～６９． 4.Lipton A,Fizazi K,Stopeck AT,et al.Effect of denosumab versus zoledronic acid in precenting skeletal-related events in patients with bone metastases by baseline characteristics.Eur J Cancer,2016,53;75~83 |
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