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心力衰竭（简称心衰）是各种心脏疾病的终末阶段，是21世纪心血管疾病面临的发病高峰。心衰的病理生理研究与治疗学研究共同发展，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂的治疗，降低了心衰死亡率和再住院率。近十余年来，心衰的病理生理机制进一步探索，新的治疗方法被发现，为未来心衰治疗展现了新希望。 1. 心衰神经激素拮抗剂的临床研究进展 1.1 PARADIGM研究-LCZ696有望成为心衰治疗的基石 2014年心衰领域最大的进展是PARADIGM试验。该试验采用了新型的药物LCZ696由血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体药物AHU377的分子基团组成，纳入8442例HFrEF患者，分别使用LCZ696 200mg bid和依那普利10mg bid进行治疗。与依那普利相比，LCZ696明显地降低主要终点20％（P = 0.0000002），心血管死亡风险降低20％（P = 0.00004），全因死亡风险降低16％（P＜0.0001），该药耐受性好，血管性水肿无增加。笔者认为从LCZ696化合物的药理作用分析，缬沙坦将药物分子靶向定位于AT1受体发布的心血管组织，除了缬沙坦阻止血管紧张素Ⅱ的作用，脑啡肽酶抑制剂让心血管局部组织发挥利钠肽的作用，表现出多种神经激素的调节效应，发挥更好的心血管保护作用。 1.2 β受体阻滞剂治疗HFrEF和房颤患者的疗效 心衰和房颤是21世纪的两大“新流行病”，而且二者常常并存。β受体阻滞剂作为射血分数下降（HFrEF）心衰治疗的中流砥柱，但其用于合并房颤的患者中是否同样安全和有效？Kotecha等收集了10项随机对照试验（在HFrEF中比较β受体阻滞剂和安慰剂的差异）的病例数据，研究最终纳入了18254名患者，其中13946人在研究最初为窦性心律，3066人伴有房颤。在1.5年平均随访后，窦律组患者的死亡率为16％，房颤组为21％。研究人员根据使用β受体阻滞剂和安慰剂重新分析死亡率，窦律组中使用β受体阻滞剂的患者其全因死亡率较使用安慰剂者显著降低了27％。相比之下，房颤组患者接受β受体阻滞剂治疗均未使患者死亡率下降。尽管荟萃资料存在局限性，至少说明β受体阻滞剂治疗窦性心律的心衰患者更为适合。 1.3 螺内酯对HFpEF患者是否同样有效 盐皮质激素受体阻滞剂在改善心力衰竭伴左心室射血分数降低的患者预后方面起着重要作用。Bertram Pitt等人研究了醛固酮拮抗剂（螺内酯）在左室射血分数保留心衰患者中的治疗作用，研究者随机双盲选取了3445例患者，入组标准为存在心衰症状且左心室射血分数（EF）大于45％，两组分别接受螺内酯或安慰剂治疗，主要终点事件包括心血管因素引起的死亡、心脏骤停及因心衰入院，平均随访3.3年。两组的主要终点事件分别为螺内酯组1722人出现320例，比例为18.6％；安慰剂组为1723人出现351例，20.4％，螺内酯组仅在“因心衰入院”这一项显著低于安慰剂组，而螺内酯患者全因死亡及其他因素入院并未明显降低。在使用螺内酯时应注意观察患者的血钾及血清肌酐情况。 2. 心衰治疗的未来探索 2.1 干细胞治疗 目前应用于治疗心衰及心肌梗死的成体干细胞主要包括骨髓干细胞（BMC）、间充质干细胞（MSC）和心脏干细胞（CSC）。2001年3月30日，首例利用骨髓单个核干细胞经冠脉移植治疗急性心肌梗死后的左室功能障碍。Strauer等对缺血性心肌病患者(n = 391，LVEF≤35％)给药BMC治疗，191个患者(平均NYHA分级3.22)行冠状动脉内骨髓干细胞(BMC)治疗；对照组(平均NYHA分级3.06) 200例， BMC治疗3个月到5年之后，BMC患者血流动力学 (如：LVEF、心脏指数)、运动耐力、摄氧和心室收缩力均明显改善。与对照组相比，接受BMC治疗的心衰患者死亡率明显减低，这些有益效果是在心衰标准治疗基础上给予BMC获得的。 2.2 免疫调节治疗 急性心肌梗死和急性病毒性心肌炎患者体内存在Th1/Th2/Th17细胞功能失衡；至慢性心力衰竭阶段Treg细胞数目下降，抑制炎症反应功能降低，我们提出了心衰的免疫发病机制。 通过对心血管药物免疫调节作用的研究，我们发现他汀类药物治疗AMI患者可以调节T细胞亚群功能失衡，表现为降低Th1细胞比例和升高Treg细胞比例并增强其功能。在心肌梗死大鼠模型中，我们发现他汀类药物治疗显著改善大鼠心功能，减少梗死区健存心肌细胞和非梗死区心肌细胞致炎细胞因子表达（TNF-α、IL-1β等）和增加抗炎细胞因子表达IL-10、TGF-β），有利于心肌梗死后心肌修复和改善心室重构。我们和国外学者发现ACEI、ARB、β受体阻滞剂和中药芪苈强治疗AMI大鼠可以显著改善大鼠心功能，抑制梗死大鼠心肌细胞促炎细胞因子（TNF－α、IL-6、IL-1β等）表达和升高抗炎细胞因子IL-10表达，同时减少MMP2和MMP9的活性，并减轻心肌纤维化。根据他汀类药物、ACEI、ARB、β受体阻滞剂和芪苈强心等药物治疗心肌梗死后心衰具有免疫调节作用，我们提出心衰免疫发病机制和治疗策略的全新理念，对心衰治疗学研究具有重要指导意义。 2.3 基因治疗 在心衰领域的基因治疗，经冠状动脉注射导入AAV1/肌质网Ca2+ ATPase 2a （SERCA2a）基因治疗重度心衰的二期随机、双盲、安慰剂对照研究——CUPID试验[ 14 ]，该试验纳入39例晚期心衰患者，随访3年，高剂量组预设的复发性心血管事件（心肌梗死、心衰恶化、心衰住院、安装心室辅助装置、心脏移植及死亡）降低了82％（P=0.048），未发现安全性问题。但后来公布的CUPID2试验没有得到相同结果。 心衰治疗需要探索，心衰新发病机制的认识将为心衰治疗学研究提供新的靶点，新的治疗技术将为心衰治疗学提供新的方法。心衰更需要早期防治，将心血管病防治战线前移，降低心衰发病率和死亡率是未来的探索与追求。 |
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