【聚焦】格列喹酮临床应用中国专家共识(2017年版)

文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2017,33(05): 363-366

作者：中国医师协会内分泌代谢科医师分会

格列喹酮临床应用中国专家共识(2017年版)

磺脲类胰岛素促泌剂是最早发现并使用最广泛的口服降糖药物，《中国2型糖尿病防治指南(2013)》推荐该类药物为中国2型糖尿病患者降糖治疗的一线备选用药。其中格列喹酮作为二代磺脲类促泌剂，具有良好的降糖作用及安全性，同时兼具肾脏保护作用，获得全球多个权威指南推荐。为进一步指导规范格列喹酮的临床应用，中国50余位知名内分泌代谢领域专家起草、讨论、制订了此专家共识。全文回顾了格列喹酮相关循证依据，并对药物安全性、有效性、使用人群及使用方法进行了总结和推荐，希望藉此为临床医生提供指导与帮助。

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格列喹酮药代动力学及药理特点

格列喹酮口服吸收迅速完全，血药浓度2～3 h达峰值，平均半衰期1.5 h，降糖持续时间为5～8 h；其代谢途径95%经粪便排泄，仅5%经肾脏排泄；格列喹酮在肝脏中经羟基化被代谢为大量非活性代谢产物，该代谢过程在肝功能不全患者体内仍可进行，且长期应用亦不影响肝胆疾病患者的肝功能；由于代谢产物无活性，不易产生药物蓄积作用，具有很高的安全性。格列喹酮药代动力学不受血糖、年龄、肾功能的影响。

格列喹酮通过与胰岛β细胞膜上磺脲受体结合促进胰岛素分泌^[4]，该结合作用短效可逆，避免了对细胞的持续刺激，降低了发生低血糖的风险。动物试验和临床研究均证实，格列喹酮可有效控制餐后血糖(PPG)及血糖波动，促胰岛素分泌的达峰时间为30～60 min，在120～180 min后逐渐下降，可见格列喹酮通过促进胰岛素早期时相分泌，较好地模拟生理胰岛素分泌模式，同时降糖作用维持时间适中，可避免下餐前低血糖^[5,6,7]。研究表明，格列喹酮还可有效改善β细胞功能障碍，改善胰岛素抵抗^[8]，增强胰岛素敏感性，其作用机制与增强PPAR靶基因的表达有关^[9,10]。另外，格列喹酮还可通过增加外周组织细胞上胰岛素受体的数目^[3]、促进肌细胞葡萄糖摄取^[11]等胰外作用协同降低血糖。

格列喹酮可有效降低尿白蛋白排泄率^[12]，并能够抑制NF-κB及其下游炎症因子的激活，抑制糖基化终产物诱导的人肾系膜细胞RANTES的表达和分泌，从而减缓糖尿病肾病的发生发展^{[13,14,15,16]}。

格列喹酮对胰岛β细胞具高度选择性，对心肌细胞、血管平滑肌细胞亲和力弱，因此安全性更高^[17]。动物研究显示，格列喹酮具有抗血小板聚集的活性^[18]，抗动脉粥样硬化，改善血脂指标，对体重无影响^[19]。

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格列喹酮临床有效性及安全性

1．格列喹酮单药治疗降糖有效性及安全性

我国一项使用格列喹酮4.5年的回顾性分析结果显示：格列喹酮单药治疗2型糖尿病，HbA_1C降幅1.31%，PPG降幅4.88 mmol/L，空腹血糖(FPG)降幅3.88 mmol/L^[20]。而格列喹酮早期的队列研究结果显示：服用格列喹酮的患者仅有0.13%发生轻度低血糖事件，无严重低血糖发生^[3]。可见格列喹酮单药治疗能够全面控制患者血糖，并具有良好的安全性和耐受性。

国内一项涉及10家医疗机构、2型糖尿病患者的多中心、自身对照临床试验对格列喹酮的量效关系研究显示，2/3的患者使用30～120 mg/d，若血糖控制不佳可增加剂量，平均剂量为112 mg/d^[21]。即使剂量增加至270 mg/d也无更多低血糖反应发生^[22]。提示在一定剂量范围内，格列喹酮降糖作用呈剂量依赖性。

建议：(1)格列喹酮对2型糖尿病患者各项血糖指标均有很好的控制作用，可作为2型糖尿病降糖选择的一线用药之一；对于主要以PPG升高为主的，或新发2型糖尿病患者，格列喹酮可作为磺脲类药物的优先选择。(2)格列喹酮临床处方剂量范围为15～180 mg/d，根据长期临床使用经验，在综合考虑患者耐受程度及经济情况等条件的前提下，推荐使用格列喹酮单药治疗90 mg/d(30 mg, Tid)能够尽快使血糖达标；若患者控糖效果不理想，可综合考虑患者基本情况增加临床处方剂量，推荐最大剂量180 mg/d(60 mg, Tid)。

2．格列喹酮联合治疗降糖有效性及安全性

(1)格列喹酮与二甲双胍联合：

一项多中心、随机、开放、平行分组对照研究显示：格列喹酮在单药和(或)联合治疗失败的2型糖尿病患者中与二甲双胍联合治疗14周后，平均HbA_1C下降1.7%，HbA_1C<>_1C<7.0%的达标率分别为25.71%及42.86%，均高于阿卡波糖联合二甲双胍组；格列喹酮组对ppg降低幅度达4.75 mmol/l，是阿卡波糖组的2倍以上；对fpg降低幅度为1.0=''>^[23]。

(2)格列喹酮与胰岛素联合：

格列喹酮与中效胰岛素联合治疗降低患者HbA_1C、PPG及FPG的效果优于预混胰岛素组(P<>^[24]。

(3)格列喹酮与α-糖苷酶抑制剂联合：

格列喹酮与阿卡波糖联合治疗老年2型糖尿病患者的研究结果显示：联合用药对PPG及FPG的降幅均大于单用阿卡波糖，同时由于药物剂量减少，胃肠道不适等不良反应发生率明显降低，且无一例出现低血糖反应^[25]。

(4)格列喹酮与二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂(DPP-4i)联合：

格列喹酮与西格列汀联合治疗初诊2型糖尿病患者的研究结果显示：联合用药治疗后患者平均血糖为FPG 6.5 mmol/L、PPG 7.3 mmol/L、HbA_1C 6.2%，降糖效果优于单用西格列汀(P<>^[26]。

(5)格列喹酮与噻唑烷二酮类(TZDs)联合：

格列喹酮等磺脲类药物与罗格列酮联合应用治疗2型糖尿病患者的研究结果显示，可有效降低HbA_1C、PPG及FPG(P<>^[27]。

建议：对于应用基础胰岛素或其他口服降糖药不能有效控制血糖的患者，格列喹酮可与多种降糖药物联合使用，通过机制互补增加降糖作用，降低不良反应。一般不推荐与餐时胰岛素或其他促泌剂联用。

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格列喹酮应用于特殊人群

1．老年患者

对于格列喹酮治疗平均年龄60岁老年患者、近4年半的回顾性分析中，格列喹酮单药及联合治疗1年后，HbA_1C下降1.7%，PPG下降6.38 mmol/L，FPG下降4.45 mmol/L(P<>P<>^[28]。

建议：格列喹酮治疗老年2型糖尿病患者低血糖发生率较低，且调整剂量方便，推荐作为老年2型糖尿病患者磺脲类药物的优先选择之一。

2．慢性肾病(CKD)1～5期患者

老年男性2型糖尿病早期肾病患者[尿白蛋白/肌酐比值(ACR)≥30 μg/mg，血肌酐(SCr)<177.8>^[29]。甚至UAE明显降低，SCr水平呈下降趋势，内皮素(ET)、血栓因子2(TXB2)降低，一氧化氮(NO)浓度、前列腺素F1α(PGF1α)升高，意味着格列喹酮通过减少血小板聚集，改善肾血管收缩状态，纠正缺血和炎症，增加肾血流量，实现肾功能改善作用^[30]。

建议：2015年《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识(2015)》建议格列喹酮在2型糖尿病合并CKD1～3b期(GFR≥30 ml/min)患者中可用，GFR<60>^[31]；2010年《美国综合临床肾脏病学》推荐格列喹酮在CKD1～5期全程均可使用^[32]；2015年欧洲肾脏最佳临床实践(European Renal Best Practice, ERBP)颁布了《糖尿病合并慢性肾脏病3b期或以上(DM-CKD3b～5)患者的诊疗指南》，建议格列喹酮用于CKD1～5期，全程均不需要剂量调整^[28]；格列喹酮可有效降低蛋白尿水平，延缓或逆转糖尿病肾病的进一步进展；格列喹酮在老年2型糖尿病合并肾病患者中降糖安全有效。

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总结

格列喹酮是具有肾脏保护作用的胰岛素促泌剂，降糖效果明确，低血糖风险低，不影响体重。单药治疗可全面降糖，亦可与其他非胰岛素促泌剂广泛联合，剂量调整方便，利于个体化治疗，价格合理。主要适用人群为2型糖尿病患者，包括：PPG升高为主的2型糖尿病患者、老年患者和CKD各期患者。由此，格列喹酮可作为中国2型糖尿病患者降糖治疗的一线用药[33]。