前沿 | 首次发现！这个常见信号通路还和白血病有关

yangtz008 2018-08-06

展开全文

▎药明康德/报道

近日，纽约大学医学院的科学家们在T细胞急性淋巴性白血病（T-ALL）中，发现NOTCH-1信号通路可以劫持热休克转录因子1（HSF1）信号通路，预示阻断HSF1信号通路中的一个或多个基因可能是治疗这一恶性疾病的新途径。其试验结果于近日发表在《Nature Medicine》杂志上，这是第一次发现激活HSF1信号通路与一种白血病直接相关。

NOTCH-1在T细胞发育中起到关键作用。50%的T-ALL患者中有具有NOTCH1基因点突变，而且NOTCH1在小鼠造血细胞中的过度表达可能引发T-ALL。在无应激条件下，Hsp70和Hsp90都被证明是HSF1的抑制物，它们与HSF1相互作用，以将其保留在细胞质中。而在应激刺激下，Hsp70和Hsp90与未折叠的蛋白质相互作用，从而释放HSF1单体进入细胞核，进一步激活HSF1转录。HSF1的转录激活强烈诱导分子伴侣基因表达，分子伴侣起到补救蛋白质错误折叠和重建细胞稳态的作用。一旦错误折叠和损坏的蛋白质被重折叠或降解，Hsp70和Hsp90与细胞溶质中的HSF1相互作用，抑制其活化并恢复分子伴侣基因的基础转录水平。

本文来源：药明康德

在具有多种形态的癌症中，可以观测到大多数Hsp蛋白以及HSF1的表达增加。然而，尽管这一变化的普遍性和程度表明一种或多种普遍存在的机制导致了Hsp蛋白的增加，但几乎没有可以确定机制的可靠数据。此外，肿瘤蛋白质组似乎对Hsp90靶向药物非常敏感。目前假说认为癌细胞逐渐对分子伴侣“成瘾”，其水平升高并允许肿瘤蛋白质扩增。

本文中，研究人员发现HSF1和热休克反应下游介质的表达在T-ALL中均在转录水平上调。研究人员通过增加NOTCH1活性，对T-ALL小鼠身上阻断HSF1，在杀死所有癌细胞的同时，小鼠存活并保持正常的造血功能。这一证据表明HSF1对T-ALL癌细胞的存活是至关重要的。此外，还发现当在小鼠骨髓干细胞中移除HSF1后，没有产生不良反应，并且没有中断健康的血细胞生成。对T-ALL小鼠和人细胞中的进一步实验结果表明，沉默产生Hsp90的相关基因能有效地杀死白血病细胞，尤其是那些同时具有最高NOTCH1和Hsp90活性的细胞。

值得注意的是，研究证明了T-ALL致癌基因NOTCH1通过诱导HSF1及其下游效应子的表达来劫持细胞应激反应机制。NOTCH1信号传导状态控制伴侣蛋白/共伴侣蛋白复合物的水平，并决定了T-ALL患者样品对Hsp90抑制的反应。数据证明了致癌基因和非致癌基因成瘾介质之间的整体串扰，并揭示了可以治疗靶向的热休克反应途径的关键节点。