中科院大神讲解circRNA的8个研究方向，基金实验不再愁

今天我们继续来给大家的基金申请和实验提供系统性的思路，今天话题是circRNA的8个研究方向。

我们先来介绍一个非编码RNA牛人，她在中科院，大家第一印象就是“中国科研的最高点”，基础科研成果最厉害的地方，据统计中科院发表的顶级科技SCI文献，占据了中国的1/3，这里确实是一个人才辈出的研究单位，那么我们就不得不提非编码RNA领域内，特别知名的上海生命科学研究院生化细胞所的陈玲玲教授。

不得不说有些人真是做科研的天才

陈玲玲教授的研究领域主要集中在非编码RNA和干细胞的研究，主要研究哺乳动物细胞中lncRNAs的功能调控，包括新类型lncRNA分子的发掘、其加工成熟机制，以及它们在转录、染色体、细胞核亚结构和干细胞干性维持等方面的调控功能研究：

1、通过转录组测序和计算生物学手段结合的方法，发掘和鉴定人类基因组中的新类型lncRNA分子

2、研究新lncRNA分子在基因表达调控中的作用机制

3、采用基因组编辑和活细胞成像等技术手段，研究lncRNA在细胞核亚结构和染色体维持和调控过程中的功能

4、以hESCs的多功能潜能性维持和分化为模型，研究lncRNA对人源胚胎干细胞的命运决定的调控

研究成果将能够丰富我们对lncRNAs功能和机制的认识，也为hESCs的多功能性维持和命运改变提供一个全新水平的调控，想发大文章的你可以尝试跟陈玲玲研究员（linglingchen@@sibcb.ac.cn）联系一下，毕竟在中科院想要拿到丰富的临床样本还是不容易的。

陈玲玲教授在本周四8月2日发表在《MOLECULAR CELL》（IF为14分）上的一篇综述，不是OA杂志。

期刊名	影响因子	是否OA	录用比例
MOLECULAR CELL	14.2	No	约20%

circRNA通常表达水平比较低，且有细胞和组织特异性，已知的circRNA能参与多种细胞功能，例如①吸附miRNA的ceRNA机制②吸附蛋白质③调控其他基因的转录过程④干扰其他基因的剪接加工过程⑤翻译成多肽，但是这些远远不够。

circRNA的形成机制以及多样性、种属特异性，有些circRNA只在人中发现，而其他物种中却没有，这一点值得非常注意。

 

这张图说的是circRNA的已知功能，可以有多种研究方向，这些都可以作为很好的科研故事，有的在胞核内，有的来自于胞质中的机制，有的作为分泌物标记marker。

（1）circRNA的形成本身影响了其他同源转录本的结果

假设转录本的表达量是一定的，那么circRNA的形成加强或者减弱，其他转录本的数量本身就可定会改变，这种叫做“本是同根生，相煎何太急”。

 

（2）胞核circRNA也会强强联合其他调控元件去“作案”

有些circRNA会滞留在细胞核内，结合核小核糖核酸蛋白，调控某些基因的转录

 

（3）胞核circRNA有时候会主动干扰“自家兄弟”转录本的转录，心眼有点坏 

因为circRNA的序列本身就和母本的DNA序列有重复，所以circRNA滞留在核内一定数量后，其就会和母本的DNA双链形成RNA:DNA杂合链，直接阻断母本DNA的其他转录本的转录，及时止损，也可以称之为“负反馈回路调控”。

 

（4）circRNA在胞质内的功能也是多种多样 

①ceRNA机制作为海绵吸附miRNA，正向调控下游靶基因的表达水平，这种机制的研究在circRNA的文章中至少占到了70%的数量，也是最容易研究的circRNA机制了。

 

②circRNA在胞质内吸附蛋白质形成circRNPs行使功能

可以去pubmed中搜索一下circMbl、circFOXO3，都有这个机制的报道（我们也将结果，见文末）。

circRNA biogenesis competes with pre-mRNA splicing. Mol. Cell 56, 55–66.

Foxo3 circular RNA promotes cardiac senescence by modulating multiple factors associated with stress and senescence responses. Eur. Heart J. 38, 1402–1412.

 

③胞质中的circRNA参与翻译成多肽

 

众所周知，RNA要想翻译成蛋白质，必须具备IRES元件（internal ribosome

entry sites），这样RNA才能和核糖体进行结合，翻译成蛋白质或者多肽，这个功能机制我们之前发了很多期讲解过，也有不少数据库针对这个进行研发的，详见文末链接。

这样的circRNA有circZNF609，另外大家可以关注一下另外一个翻译机制，那就是m6A modification，也就是RNA甲基化也可以驱动circRNA翻译成多肽，详见陈玲玲教授的另外一篇发表在《cell research》上的文章（Extensive translation of circular RNAs driven by

N6-methyladenosine. Cell Res. 27, 626-641.）

 

④circRNA行使假基因的功能

2016年3月29日，学术期刊Cell Research报道了利用建立的新型计算分析流程（CIRCpseudo），首次揭示哺乳动物基因组中蕴含环形RNA来源的假基因，其中小鼠circSATB1来源的假基因序列可以与CTCF结合，提示这种环形RNA来源的假基因序列具有调控基因表达的潜能，以全新的视角揭示环形RNA可以通过逆转座插入到基因组中进而改变基因组遗传信息以及调控基因表达的潜能。

 

（5）分泌到胞外的circRNA有哪些功能？

circRNA一个是分泌到血液、唾液等体液中作为疾病预测的biomarker，另外它在某些细胞分泌的外泌体中大量存在，起到了细胞与细胞之间的频繁对话，也是一个研究非常火热的领域。

 

2017年国自然外泌体+circRNA项目	单位
外泌体circ-FOXK2介导细胞异常自噬促进胆囊癌化疗耐药机制研究	上海交通大学
hsa_circ_406888促进VEGF相关外泌体分泌并动员循环内皮祖细胞参与肾癌血管生成的机制研究	同济大学
外泌体circRNA1421调控PTEN表达活化B细胞生成TSAb在Graves病发病机制中的作用研究	青岛大学
外泌体介导的circ-0076303在乳腺癌侵袭转移中的作用及机制研究	南京医科大学
外泌体传递的circ-CLASP2调控乳腺癌侵袭转移的功能及机制研究	南京医科大学
血清外泌体circRNAs作为结直肠癌肝转移诊断标志物的筛选及功能验证	广西壮族自治区肿瘤防 治研究所
心脏干细胞源外泌体circRNA调控心肌梗死后血管新生的机制研究	遵义医学院
外泌体介导环状RNA调控肝癌索拉菲尼耐药机制	浙江大学
胃癌外泌体环状RNA激活脂肪细胞PRDM16通路促进白色脂肪褐色化的研究	天津医科大学
外泌体环状RNA作为结直肠癌潜在早期生物标志物及其机制研究	南京医科大

circRNA慢慢地成为了国自然基金中的大热，想必今年国自然放榜后会更多了，拭目以待。

今天咱们讲了这么多circRNA的分子功能，实验和基金申请有思路了吗？咱们下一期讲讲circRNA研究的基本套路和必备技术。