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通过使一个与人类小头畸形相关的基因失活，研究人员得到第一只神经系统变异的雪貂。霍华德休斯医学研究所（HHMI）的研究者Christopher Walsh说，尽管该工作的初衷是研究人脑疾病及其发展，但这一结果也揭示了人类大脑在演化过程中体积不断增加的机制。  “我是一名神经科学家，一直在研究儿童大脑发育相关的疾病，”波士顿儿童医院的Walsh医生说，“我从没想过自己会去研究人类演化史。” Walsh和耶鲁大学Byoung-Il Bae实验室一起，于近期在《自然》期刊上发表了关于基因敲除雪貂揭示脑体积扩增机制的研究。 人类大脑的外层称为大脑皮层，容积大且高度折叠。在胚胎大脑发育期，发育异常会导致皮层无法生长到足够的大小。这种现象称为小头畸形，俗称“小头症”，患儿的头部和大脑会显著小于正常婴儿。小头畸形产生的根源是基因突变，其出现也与近期寨卡病毒的暴发有关。 研究人员找到了小头症相关的基因，其中部分基因对胚胎发育过程中大脑皮层的生长至关重要。例如，ASPM基因发生突变时，人脑尺寸将减少50%，与黑猩猩的大脑尺寸相近。  科学家们曾尝试利用小鼠模型来进一步理解人类小头畸形的产生机制，但小鼠和人类大脑巨大的差异让这件事变得极为艰难。小鼠的大脑比人脑小1000倍，而且缺少几种在人脑中非常丰富的细胞。ASPM基因灭活仅能使小鼠的大脑萎缩10%。Walsh认为，ASPM基因敲除小鼠在人类脑皮层发育的研究中只能提供十分有限的参考。 因此，Bae和的Walsh团队不得不寻找一类有着类似人脑的体积更大功能更复杂的大脑皮层的哺乳动物来进行ASPM基因失活或敲除操作。雪貂的大脑较大，同时容易繁殖且繁殖期短，符合研究要求。Walsh说，“从表面上看，雪貂是个有趣的选择，而雪貂作为研究脑发育的模式生物已长达30年。” 目前，科学家们还没有对雪貂的遗传学方面做太多研究。敲除雪貂的ASPM基因这个想法很新，但也存在风险。为使研究成行，2013年Walsh向HHMI申报了这项计划，并得到了足够的资金支持。这只ASPM基因敲除的雪貂是第二只基因敲除雪貂。这项研究的共同作者之一，爱荷华大学的John Engelhardt在10年前研究囊性纤维化时首次应用了基因敲除雪貂模型。  Walsh，Bae的研究团队发现雪貂与小鼠相比，能更准确地模拟人类小头畸形。基因敲除后，雪貂出现了严重的脑萎缩，大脑减重了40%。并且，与在同一条件下的人类相似，雪貂脑萎缩前后的皮质厚度和细胞结构基本维持不变。 更重要的是，在雪貂模型上进行的研究揭示了人类大脑在演化过程中一种可能的生长机制。在过去的七百万年里，人类的大脑体积增加了三倍。这一扩增主要发生在大脑皮层上。  通过对基因敲除后的雪貂的大脑皮层萎缩进行追踪观察，研究人员发现这是由一种外放射状胶质细胞（ORGs）导致的。ORGs由干细胞分化产生，具有进一步分化成为皮层中各类细胞的能力。Walsh的团队发现，ASPM能够调控干细胞分化成ORGs的时间点。这将会影响ORGs与其它细胞的比例。Walsh表示，因此无需一次性改变很多基因，对ASPM进行微调便可以增加或减少脑部的神经细胞数量。 这是基因在人脑演化中发挥作用的一条线索。Bae说：“大自然无需大动干戈就解决了改变人脑大小的问题。” ASPM所编码的蛋白是细胞中心粒的一部分。敲除这个基因，会破坏中心粒的结构和功能，这可能是导致基因敲除的雪貂脑部萎缩的一种生化机制。 Walsh说，与人类中心粒蛋白相关的基因（包括ASPM）在演化史晚期发生了变化。这类基因突变可能决定了我们是演化成穴居人，还是演化成近亲黑猩猩。  这项研究表明使用雪貂研究有助于研究某些人类脑部疾病，同时揭示了演化过程中人类、与人类亲缘关系较近的物种的脑发育的新机制。 “想来也是很有道理的，”Walsh说，“在发育过程中与脑部形成相关的基因，必然是曾经使脑容积增大的基因。” 2017-07-03 来源: 网易科学人 出品|网易科学人栏目组 译者|孙文文 一句话结论：脑容量大没用，神经元总数多也没用，大脑皮质中的神经元数量才是关键。  长久以来，人类以万物之长自居，人类的认知能力被认为在所有的动物中处于顶尖水平。不过具有最佳认知能力与进化的最完美仍有所区别，正如幽默大师马克·吐温有言指出：将人类视作进化最完美的生物，就像认为修建埃菲尔铁塔只是为了给尖顶涂上最后一道漆一样荒谬。此外，“进化”（evolution）并不等于“进步”（progress），生物只是不断改变自身以适应环境变化，说“演化”更为恰当。 不过，人类大脑自有其独特之处，使人能够反思自身，并认为自己享有对其他动物的统治。人类自立为万物之主，自然界其他物种不过是自己研究和开发对象，追溯这种优越性的来源，人脑理应具备某些其他动物大脑所不具备的东西。 要探究这个问题，脑容量是我们要衡量的第一个指标：如果大脑是意识和认知的产生之所，更大的脑容量应该对应着更强的认知能力。为何大象的脑容量比人类大得多，却没有发展出像我们这样复杂和灵活的行为呢？将更大的脑容量与更强的认知能力划等号，其实是预先假设了所有动物大脑都以相同的机制工作，假设了脑容量和神经元数量成正比。然而科学家们已知的是，不同物种的大脑各不相同。灵长类动物具有明显的优于其他哺乳动物的优势，前者找到一种更经济和紧凑的增加神经数量的方式，避免了其他哺乳动物中神经元数量增加单个细胞体积也跟着增加的弊端。  （一只照镜子的猩猩。自20世纪60年代末以来，心理学家开始研究是否可将识别镜中自身作为判断动物具有智力和自我意识的标准。图：James Balog ） 神经元的绝对数量是我们要衡量的第二个重要指标。若不论脑容量，单纯假设神经元是意识认知的基础，那么更多的神经元理应对应更强的认知能力。物种之间认知能力的差异曾被认为是质的差异，一些认知能力被认为人类特有，而现在科学家认为人与其他动物之间认知能力差异更多是程度上的区别。意即，是量的区别而非质的区别。 人类使用工具的技巧高超复杂，我们甚至设计工具来生产新工具——但动物使用工具的能力简单许多，黑猩猩用树枝钓食白蚁，猴子会用靶子够到远处的食物，乌鸦会用铁丝制作觅食工具，还会细心藏好工具以便下次再用。心理学家艾琳·佩珀伯格(Irene Pepperberg)饲养过一只名叫亚历克斯的非洲灰鹦鹉，亚历克斯语言天赋出众，能说出眼前物体的名字。黑猩猩和大猩猩由于解剖原因无法学会复杂的发音，但可以学习用手语交流。黑猩猩能学习数字序列知识：在按顺序点按方块的游戏中，黑猩猩和人类玩家同样迅速。黑猩猩还会与大象合作，获得无法独立触及的食物。包括黑猩猩在内的多种灵长类动物似乎还具有推断其他动物心理状态的能力，它们可基于此发展出欺骗等行为。喜鹊同样懂得审时度势，会趁着周围没人时偷食自享。黑猩猩、大猩猩、大象、海豚和喜鹊也都能够辨认出镜子中的自己。 以上这些是对非人类物种认知能力的基本研究发现，但是这些观察尚不足以解决何以不同物种间存在认知能力差异的疑问。在这里，我们遇到另一个问题，也是目前为止最大的一个难题：如何跨物种衡量认知能力，有没有一种适合所有物种的测量方式呢？ 2014年有学者专门对动物的自我控制能力进行研究。自我控制能力是认知能力的一种，依赖于大脑皮质前额叶。实验动物大多数是灵长类，也有小型啮齿类、类似犬类的动物、亚洲象以及各种鸟类。研究者发现，大多数动物的自我控制能力都与其脑容量呈正相关，只有亚洲象例外。亚洲象拥有最大的脑容量，但却在测试中表现不佳。它们对食物和任务不上心，还喜欢拒绝配合惹实验者生气。巴西神经学家苏珊娜·埃尔库拉诺·乌泽尔（Suzana Herculano-Houzel）猜想之所以驯兽师很难训练猴子完成轻而易举的把戏，背后原因很可能是猴子不屑于表演这些儿戏，而想要更有难度的游戏（比如打电玩）。  （苏珊娜·埃尔库拉诺·乌泽尔好奇人脑究竟有何特殊之处，能做出其他动物所不能的复杂行动。图为乌泽尔在TED上演讲。图：James Duncan Davidson, TED） 乌泽尔认为大象可能并非存心捣乱，而是这些庞然大物缺少充分自制所需的前额神经元。灵长类动物和啮齿动物大脑构造之间构造不同，神经元数量和大小都各有差异，若假设象脑和啮齿类动物大脑构造相同，那么以象脑的容积，它大脑皮质中的神经元应该（仅）有30亿个，小脑中的神经元210亿个。相比之下人类皮质神经元有160亿，小脑中神经元有690亿。 另一方面，如果象脑与灵长类动物构造相同，那么非洲大象在大脑皮质中将有620亿个神经元，小脑中的神经元数目将达到恐怖的1590亿——一个超级智慧生物。当然大象既非啮齿动物也不是灵长类动物，但作为非洲兽总目（Afrotheria）下面的分支，非洲象、象鼩和金鼹的脑结构与啮齿类动物大脑非常相像。 这里有一个非常重要的问题：象脑比人脑重三倍，真就意味着象脑拥有比人脑更多的神经元吗？如果答案是肯定的话，那么之前“神经元绝对数量决定认知能力”的假设就会被驳倒。反过来，如果人脑拥有比象脑更多的神经元，假设仍将成立。人脑拥有动物界中无所匹敌的认知能力，对此最简单的解释就是因为人脑拥有比其他动物大脑更多的神经元数目，而与脑容量大小无关。乌泽尔认为人脑皮质中的神经元数量应多于象脑。 这个推测有逻辑支撑：认知学领域的研究一直将大脑皮层（更准确地说是大脑皮层的前额叶部分）作为产生抽象推理、复杂决策、长远规划等高级认知功能的区域。几乎整个大脑皮层都会经由脑环路与小脑相连，这种脑环路同时也会把皮质层同小脑信息处理联系起来。有越来越多的研究表明：小脑会影响大脑皮层的认知功能，两者共同发挥作用。人脑中大部分的神经元位于皮质层和小脑中，也就是说，认知能力与整个人脑、皮层以及小脑中的神经元数量有直接关系。 大象脑花汤 非洲象大脑半球重量超过2.5公斤，这意味着要将其切成数百小块以方便处理和计数，还要将象脑变成某种单块不超过3-5克的“脑花汤”以方便探知其中的神经元数目。乌泽尔在此前曾用熟食切片机将人脑半球切成完整的薄片。切片机很适合切割皮质脑回，但也有一个显而易见的缺点：许多脑浆残留在圆形刀片上，影响对神经元的估数。如果想知道象脑中神经元的总数，研究者只能手动切片，每片切得厚一些，将损失最小化到可忽略不计的程度。 乌泽尔同女儿一起到五金店选购足以切割巨大象脑的L型支架和长刀。有幸在童年亲手切割大象的脑子，可是不一般的经历。两人先锯掉了L型支架的结构配筋，然后再将象脑放进去下刀。乌泽尔庆幸没有浪费十万美元购买昂贵设备，只用一把屠夫刀就解决了问题。 她们用两个L型支架装着象脑放在实验台上，一个学生稳住支架，乌泽尔左手扶助象脑，右手轻柔又稳定地来回切割。一番忙碌之后，象脑被切成16个皮层切片、8个小脑切片，此外还有整个脑干部分和重大20克的嗅球（非洲象脑嗅球的质量是鼠嗅球的十倍）。  （乌泽尔与学生一起将象脑切片以方便计算其中的神经元数量，并与人脑神经元数量进行比较。图：Suzana Herculano-Houzel） 接下来，一行人将纹状体、丘脑和海马体等结构等结构从皮层中分离。之后将大脑皮层切成小块，并被被按照灰质和白质分开。最终得到381块组织切片，大部分切片远不止5克，然而研究者每次最多只能加工5克。如果让一个人来单独承担这些工作，且每天只能处理一块切片，他需要不停歇工作一年多才能完成所有切片的加工。乌泽尔试图使用团队作业将工期缩短到6个月。遗憾的是，尽管有一批本科生过来帮忙，两个月过去他们也只完成总工作量的1/10。 还好有资本赶来救援。乌泽尔拿出2500美元，向团队宣布每处理一克切片就可得到1美元奖励。结果原来逼仄的实验室变得热闹起来，学生们处理切片，乌泽尔在显微镜下统计切片中神经元的数目。有了金钱的激励，团队成功在6个月之内按计划完成所有工作。 结果揭晓 最终结果显示：象脑中的神经元数目超过人脑中的神经元数量，是后者的三倍之多。人脑中神经元数量是860亿个，而大象拥有2570亿个神经元细胞。需要注意的是，非洲象98%的神经元细胞都位于大脑后部的小脑之中。其他哺乳动物也多是小脑神经元密度大于其他部分，但比例不会超过80%。象脑神经元细胞的特殊分布方式决定了其大脑皮层中的神经元数目仅有56亿。而人类大脑皮层中的神经元数目有160亿。 答案已经揭晓：虽然象脑在尺寸和神经元总数两项指标上均占优，但人脑的关键优势在于大脑皮质神经元特别丰富。实验同时还证明，小脑神经元数量对整体的认知能力无太大影响。人类认知能力远高于非洲象，背后原因即可归于人类那数量惊人的大脑皮层中神经元细胞数量。 参照上面的关系，如果大脑皮层神经元数量是决定物种认知能力的主要因素，那么可根据以往的数据得出各物种认知能力的大致排名：  若是只看脑容量，则排名如下：  人脑和其他物种的大脑有着相似的进化路径，同时它又如此与众不同，天生有探索物质和精神起源的能力。背后的原因首先要感谢我们是灵长类动物，拥有在狭小大脑皮层中塞进数以亿计神经元的种族优势。其次还要感谢我们祖先的创新积累，让人类不必像其他大脑皮质神经元较少的物种那样止步于茹毛饮血。 说到底，与其他物种相比，人类最大的优势就是拥有冠绝生物界的大脑皮层神经元数量。乌泽尔推测烹饪食物可能是推动神经元数量增长的的原初动力之一。不断丰富的皮质神经元反过来产生了创新和科技，随后科技作为文化传播，神经元数目优势变成技能优势，人类走出了自己的称霸之路。 |
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