【专家笔谈】儿童肠道益生菌的应用

生命早期肠道菌群的定植以及演替至2～3岁,其成熟度接近成年人水平，与此同步的是免疫系统也随着逐渐成熟。

肠道菌群通过3个方面发挥对健康有益的作用：

1）合成作用，合成维生素/辅酶因子、生物活性信号分子如胺类和多聚合物等；

2）分解代谢/生物转化，对摄入不被消化的食物残渣、多糖或纤维素以及药物等物质进行分解代谢或生物转化；

3）宿主-微生物之间相互作用，微生物群和宿主之间的信息交流，触发宿主肠上皮细胞功能改变以及免疫系统改变[1,2]。

肠道菌群是维护宿主内外环境稳态的调控平台，对宿主的健康和疾病起着重要的作用[3]。但是，婴幼儿期的肠道菌群的结构和多样性极其脆弱，众多因素可导致菌群紊乱或失调，如分娩方式、早产、产科技术、喂养方式和饮食结构、生活习惯、疾病、过敏以及抗生素使用等。因此，及时合理补充益生菌制剂，恢复正常肠道菌群结构或调整肠道菌群失调，有着重要和积极的临床意义。

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益生菌及其作用机制

     2001年FAO/WHO工作小组把益生菌定义为：给予足够数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。2012年修订为：当给予足够数量、活的微生物时，对宿主健康产生有益作用[4]。特别强调：每一种益生菌具有菌株特异性，不能由此推测其他益生菌具有相同作用，须证明该菌株对宿主健康的有效性；证明某一菌株对宿主健康有益作用不能等同于所有益生菌的特殊作用机制有关联。益生菌是经过驯化，可以通过发酵大量生产的细菌，不同于宿主乳汁、口腔和肠道等体内固有的有益菌，这些细菌仅存在个体中，可以通过现代生物技术检测到，与益生菌是完全不同的名词和概念。益生菌这一定义被国际益生菌和益生菌科学协会（ISAPP）、食品科技协会（IFT）、世界胃肠病组织（WGO）以及欧洲食品安全局所认可。需要指出的是，传统方法发酵酸奶制品以及其他发酵食品中的微生物，不具备益生菌作用，特殊添加益生菌发酵制品除外[5]。

      常用的益生菌种类主要有如双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、肠球菌以及布拉氏酵母菌等。近些年，通过大量的动物实验和临床干预应用研究，证实益生菌对人体有益作用的机制主要是体现在4个方面[6]：

1）干扰病原菌定植，在肠腔和粘液层黏附繁殖，与病原体竞争营养素、产生小分子有机酸（SCFA）和细菌素拮抗病原体；

2）增强肠上皮细胞屏障功能，与肠上皮细胞结合，产生黏液素、IgA和防御素；

3）免疫调节，作用于肠M细胞、树突状细胞、巨噬细胞以及潘氏细胞，产生淋巴因子调控Th2和Treg的应答；

4）通过分泌产生免疫系统信号和神经递质，如γ-氨基丁酸（GABA）、色氨酸、血清素和儿茶酚胺等，通过肠-脑轴影响机体其他脏器和器官。

       因而，在益生菌菌属水平主要作用是：合成维生素、拮抗病原菌、增强肠功能屏障和参与胆汁酸代谢等。在益生菌菌株水平体现在：免疫调节、神经-内分泌作用和分泌特异性生物活性分子等[7]。益生菌菌株粘附在肠道的黏液层和肠上皮细胞后，进行繁殖和代谢而发挥作用。影响益生菌定植的因素较多，如宿主基因因素、肠道表型差异性、环境因素、饮食因素[8]。 因此，益生菌的长期定植是最受关注的课题，鲜有研究证实，益生菌不具备长期定植，停止服用益生菌，肠道菌群结构则再次逆转[9]。

2

益生菌在消化系统疾病中的应用

有众多循证医学证据支持益生菌在消化系统疾病中可发挥重要作用，对减轻多种疾病的症状具有显著效果[10-11]。因此，2015年耶鲁/哈佛益生菌工作组会议的共识建议[12]，2017年世界胃肠病学组织(WGO)更新发布的益生菌和益生元全球指南中，通过大量循证医学证据证实，益生菌对预防或治疗消化系统疾病有着较好的疗效[13]。

2.1

感染性腹泻

在我国,儿童急性感染性腹泻的病因多为病毒感染，以轮状病毒、诺如病毒最为常见，细菌病原包括大肠埃希菌属、弯曲菌属、沙门菌属以及志贺菌属等。大量的临床荟萃分析研究证实，益生菌能够减轻腹泻严重程度、缩短病程、降低并发症发生，尤其是对病毒感染导致的水样腹泻具有显著疗效, 口服补液盐辅以益生菌治疗，能够有效缩短病程和胃肠道症状的严重程度[12-14]。

疗效显著的益生菌具有菌株特异性，如鼠李糖乳杆菌(LGG)、布拉氏酵母菌和罗伊乳杆菌（L.reuteriDSM 17938），能够缩短约24h病程。益生菌的使用存在剂量依赖效应：如大剂量LGG≥10*10CFU，在缩短病程方面更有效[15]。欧洲儿童急性胃肠炎诊治指南推荐LGG(10*10 CFU/d，5～7 d)及布拉酵母菌(250～750mg/d，5～7 d)用于感染性腹泻的治疗[14]。2017年，中华预防医学会微生态学分会儿科学组推荐：布拉酵母菌散、双歧杆菌三联活菌散（强推荐），双歧杆菌四联活菌片、枯草杆菌二联活菌颗粒、酪酸梭菌活菌散剂、酪酸梭菌二联活菌散、地衣芽孢杆菌活菌颗粒、复合乳酸菌胶囊、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片和双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（推荐）[16]。此外，耶鲁/哈佛益生菌工作组会议的共识建议强调不推荐粪肠球菌SF68用于治疗腹泻，因具有携带万古霉素耐药质粒及传播的风险[15]。

2.2

抗生素相关性腹泻

抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea，AAD )是抗生素扰乱和破坏肠道菌群稳态所引起的腹泻，是临床上最为常见的副作用。AAD的发生率为5%～39%，门诊儿童AAD的发生率为6.2%，儿科肺炎使用抗生素后腹泻的发生率为50%[17]，艰难梭菌(clostridium difficile，CD)感染发病是ADD中的严重结肠炎类型。理论上讲，益生菌在抗生素使用期间或之后可通过恢复肠道微生态平衡，修复肠黏膜上皮细胞以及恢复肠黏膜免疫和全身免疫活性的方式发挥作用，减少AAD发生。临床实践证明，预防重于治疗。2015年Cochrane发布益生菌预防儿童AAD荟萃分析报告，结果显示，益生菌组AAD发生率为8%，安慰剂组为19%，差异有统计学意义[18]。所用益生菌含单菌或复合制剂，分别是乳杆菌属、双歧杆菌属、芽孢杆菌属、丁酸梭菌、链球菌属、乳球菌属或布拉氏酵母菌等，剂量在10*6～10*10CFU/d不等。益生菌使用时间1～12周。所有益生菌制剂中，仅有LGG或布拉氏酵母菌剂量在5×10*9～4×10*11CFU/d时，能较好地预防AAD发生[18]。益生菌预防AAD也具有剂量效应，但理想的菌株和合适剂量仍需进一步探索[15]。

2.3

乳糖不耐受

      婴幼儿由于小肠疾病，或婴幼儿断奶后，小肠粘膜中β-半乳糖苷酶（乳糖酶）处在低水平，当摄入含乳糖的食物（如母乳或牛奶）后，不能被小肠分解的乳糖进入大肠，在肠道微生物菌群的作用下，部分乳糖被发酵分解，刺激肠道粘膜，导致腹胀、腹鸣、肠痉挛，腹泻等症状。有证据表明，益生菌（如乳杆菌和双歧杆菌）含有β-半乳糖苷酶，可代谢乳糖缓解乳糖不耐受症状[19]。

2.4

坏死性小肠炎

       坏死性小肠炎（necrotizing enterocolitis,NEC）的发病机制尚未明确，肠道微生物菌群构成改变是众多因素之一。早产儿胃肠道不成熟、肠道由宫内低氧环境转向富氧环境、肠道抗氧化系统不成熟、处于重症监护室相对无菌的环境中、缺乏母乳喂养以及诊治过程忽略的因素，如宫内众多炎症因子、感染、抗菌药物、缺血缺氧、破宫产等原因[20]。使得早产儿肠道菌群定植延迟，多样性少、结构简单脆弱，检测到定植的细菌多数是潜在致病菌，如克雷伯菌属、肠杆菌属和梭菌属等[21]。益生菌预防NEC的发生取得一定成果。荟萃分析结果表明，益生菌可以有效预防和降低早产儿NEC的发生率和死亡率，减少所有死亡原因的发生率[22-23]。纳入荟萃分析使用的益生菌有：1）单菌制剂如短双歧杆菌、乳双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌（LGG）、罗伊乳杆菌；2）复合菌制剂如婴儿双歧杆菌、嗜热乳链球菌和两歧双歧杆菌、三联以及嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌二联。所纳入分析的病例，未见益生菌引起的全身感染。鉴于NEC潜在致病菌的因素，应尽早口服益生菌，一直到纠正月龄36~37周[22]。由于荟萃分析纳入研究病例数相对少，剂量和研究设计也有所不同，很难形成应用推荐特定的菌株和剂量意见。世界胃肠病学组织特别指出：布拉氏酵母菌（CNCM I-745）和短双歧杆菌（BBG-001, Bb12）对预防NEC的发生无效[13]，警示临床医生应慎用。

2.5

婴儿肠绞痛

       婴儿肠绞痛(infant colic)的病因不明，有多种原因：肠道产气过多、肠道收缩力过强、牛奶蛋白过敏、暂时性乳糖酶缺乏、母婴关系不良或父母过度刺激、婴儿特殊气质以及缺乏安全感等。研究表明，肠绞痛婴儿在生后早期菌群多样性缺乏，乳酸菌水平低下,影响肠道脂肪酸合成，并且更多定植了产气的艰难梭菌属、大肠杆菌属和克雷伯菌属，因此，肠道菌群改变是一个潜在的重要因素[24]，也成为益生菌治疗的理由之一。研究发现，罗伊乳杆菌是通过阻止引起炎症的细菌和产气大肠菌群的过度生长，抑制肠道炎症而发挥作用[25]。几项荟萃分析证明罗伊乳杆菌治疗婴儿肠绞痛有效[25]。因此，WGO推荐罗伊乳杆菌用于治疗婴儿肠绞痛[12]。

综上所述，功能性胃肠疾病或器质性胃肠疾病，均存在着肠道菌群紊乱，肠道菌群多样性发生变化，这些变化或许是原因，或许是结果。临床上，依据菌株特异性，及时、足量、合理补充益生菌制剂，有利于儿童胃肠道疾病的康复。