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文章来源：石汉平医生 营养不良是指由于能量、蛋白质和其他相关营养素缺乏，导致机体分子和组织合成等功能受限，影响身体健康及临床结局 [1] 。营养不良既可能是疾病形成的原因，也可能是疾病发生的结果 ；既可以短期存在于急性疾病，又可以长期存在于各种慢性疾病及各种社会心理疾病[2] 。营养不良常见于老年人群，特别是老年患者，老年人群常由于不能摄取足够的能量和营养素来满足最低营养需求。研究者发现[3] ，社区大于 65 岁的居家老年人营养不良患病率和患病风险分别为 4.3% 和 12.5%。而长期需要护理的老年人，其营养不良患病率达到 85.0% [4] 。从营养不良带来的经济损害来看，在患有相似疾病的状态下，有营养风险的患者住院费用比无营养风险的患者提高 19% [5] 。另外，对于肿瘤患者，特别是中老年肿瘤患者，因疾病导致体内脂肪丢失、肌蛋白过度分解，同时受手术、化疗和放疗等影响，导致营养不良风险增加。一项针对门诊肿瘤患者的营养风险调查显示，家居肿瘤患者营养风险发生率为 32.0%，在食管、胃及胰腺肿瘤患者中其营养风险发生率则更是分别高达 62.5%、43.7% 和 54.3% [6] 。由此可见，营养不良是老年人及肿瘤患者健康最大的威胁之一。 口服营养补充（oral nutritional supplements，ONS）作为营养不良患者每日餐间营养补充，能够帮助营养不良患者改善营养状况。欧洲肠外肠内营养学会在 2006 年将 ONS 定义为 ：除了正常食物以外，用特殊医学用途（配方）食品经口摄入补充日常饮食的不足[7] 。早在 20 世纪 70 年代，ONS 就首先应用于临床，主要包括含多种营养素的液态、半固体或者是粉状的肠内营养剂，当时是作为三餐之间的补充营养，也可以作为人体唯一的营养来源，满足机体的需要。ONS 适用于经口能进食且胃肠道结构及功能基本完整的营养不良或者存在营养不良风险的患者[2] 。有效的 ONS 依托于长期充足剂量的 ONS 摄入，但是至今为止，多项研究发现，老年人对 ONS 的依从性较低，严重影响营养状况的改善。Nolan A [8] 发现，老年患者两种 ONS 的废弃率达到 41% 和 42%，Bolton J 等[9]对肿瘤患者长期 ONS 的依从性研究发现，54% 的患者因为口味原因停止使用 ONS，此外，患者长期摄入同一种 ONS 后，味觉疲劳而停止摄入也是 ONS 依从性低下的原因之一[10] 。本次研究旨在探索影响 ONS 依从性的相关因素，并为促进患者营养摄入提供相应的建议。 1.1 营养成分 1.1.1 蛋白质 三大营养素的饱腹感强弱顺序按照单位能量来看，分别是蛋白质＞碳水化合物＞脂肪[11] 。另外，对健康志愿者的研究发现，摄入液态蛋白质 ONS 的饱腹感明显低于同等供能的固态蛋白质 ONS [12] 。ONS 依从性和蛋白质的组成成分相关，酪蛋白和乳清蛋白配方的 ONS 在重复性试验中，会显著增加个体口干症状的概率，从而降低依从性，而其机制尚未有统一的结论[13] 。基础配方的 ONS[ 包含氨基酸和（或）或肽链 ] 相较于整蛋白配方的 ONS（包含全蛋白质），依从性较差，其原因可能是独特的气味和风味，特别是苦味和咸味，水果口味的 ONS 富含有机酸，能够抑制氨基酸独有的苦味[14] 。 1.1.2 碳水化合物 通过摄入 ONS，葡萄糖释放入血的速度是影响食欲的重要因素之一，其中一个重要的参数是升糖指数（glycemic index，GI）。GI 的高低依赖于碳水化合物的含量及类型、其他微量营养素的组成以及膳食纤维的含量[15] 。研究发现，低GI 食物能提升短期饱腹感[15] ，相较于低GI食物，高GI 食物或者液体能够提升 29%~53% 的能量摄入[16] 。对于 ONS，老年人对甜度的依从性呈 U 形曲线，在使用甜度抑制剂降低甜度的 ONS 研究中发现，降低甜度会提升口干的感觉，且口干感觉、口腔内粘稠感、豆奶味和金属味随着饮用次数增加而增加[17] 。Kennedy O 等 [18]研究发现，老年人对 ONS的喜好度和甜度呈现负相关。 1.1.3 脂肪 一般来说，单不饱和脂肪酸（如油酸）饱腹感低于饱和脂肪酸以及长链多不饱和脂肪酸（如亚油酸），长链甘油三酯的饱腹感低于中链甘油三酯。中链甘油三酯在体内不易储存，易氧化生成酮体，在整个过程中容易产生饱腹感[11] 。长链多不饱和脂肪酸能够诱导产生促进饱腹感的多肽类物质 -- 胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK） [19] ，摄入过多，会导致个人产生不适感。另外，添加二十五碳烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）会导致个体的依从性降低[20] 。 1.1.4 纤维素 水合黏性胶凝纤维（如瓜尔豆胶，果胶）和不溶性纤维比可溶性纤维更易产生饱腹感。水合纤维能减缓胃排空和（或）肠内营养的吸收，从而影响分泌饱腹感的激素，增加食物的体积，刺激敏感受体引起胃部胀气[21] 。此外，肠道内纤维素储水能力对食物的吸收具有重要的影响，可改变饱腹感状态[11] 。因此，在 ONS 中添加的纤维素种类和含量也是患者依从性高低的重要因素之一。 1.2 口味 目前认为，食物口味是营养摄入的重要驱动力之一[22] 。对老年人的调查发现，口味是他们对食物选择的重要决定因素[23] 。味觉感受随着年龄而下降，对 60~75 岁健康老年人研究发现，其甜味阈值和鲜味阈值分别比 19~33 岁健康青年提高 1.3 和 5.7 倍[24] 。65~93 岁社区老年妇女嗅觉降低，对食物风味的感受下降，导致对食物相关行为兴趣的减退，包括烹饪和摄入不同种类食物，同时会摄入更多的甜食而导致肥胖[25] 。研究者发现 [26] ，老年人对风味增强食物喜好度更高，能增加营养的摄入。在给与 14 名住院老年人风味增强的常规食物后，食物摄入量增加了 13%~26% [27] 。因此，了解老人的味觉损失变化，同时丰富老年人的食物口味对改善老年人的营养摄入具有重要意义。 食物的口味迅速改变一个人的胃口，可在短时间内改变能量和营养素的摄入情况。相较于口味差的食物，在给予口味较好的食物后，研究对象将多摄入 44% 的能量[22] 。良好口味的食物能够超越饱腹感给予的信号，刺激感官系统。有证据表明，感官因素的提升能够短期、快速地增加脂类和碳水化合物的摄入[28] 。 ONS 的口味决定了个体对食物的选择，而ONS 的口味，是由食物最初的属性决定的，包括了ONS 的配方、外观、气味、口味、质地、物理状态、食用后的味觉和感觉变化等[29] 。表 1 给出了本次研究所检索到 ONS 依从性研究的相关文献，图 1 给出了影响 ONS 总体评价各个因素的相关系数，其中总体评价、口感、香味、外观、饮后口感、风味强度、口腔包裹感、甜度、厚度和 ONS 的总体评分相关性较高[30] 。 同时，口味也会受到摄入环境、个人感官和机体代谢的影响。主观接受性会随着食物摄入的过程而降低，这个现象被称为感官特异性饱腹感（sen-sory-specific satiety，SSS） [29] 。相较于仅仅品尝食物而不是完全摄入而言，研究对象在摄入完整的一顿正餐时，对食物的喜好感会降低。SSS 效应与食物的感官刺激相关，与摄入后的吸收效应无关。对 65~82 岁的老年人研究发现，他们的 SSS 敏感性低于青年人，这可能部分解释了老年人对食材种类的选择降低的原因[31] 。 食材种类的多样化，即使是具有类似营养素的不同食物，也能够增加能量的摄入。Hollis JH 等[32]发现，在一顿给予 4 种不同种类的三明治后，老年人能够像年轻人一样，摄入更多的三明治，而给予 4 种相同三明治时，摄入量明显减少。很多研究都发现，随着年龄的增长，老年人对食物多样化的选择会降低。其中一项发现，2/3 的 65 岁以上老年人会改变自身的饮食习惯，包括限制食物的选择和减少食物摄入[33] 。图 2 为西方国家 ONS 口味的不完全统计，从图中可以看出，目前市场上 ONS 在口味上的发展在西方国家较为完善，富含多种口味，能够迎合各类人群的需求，提升依从性。 1.3 能量密度 研究表明，饱腹感和满足感与餐后胃容积线性相关[34] 。在质控良好的实验室里，志愿者似乎能摄入恒定容积的食物而非恒定的能量。Rolls BJ 等[35]发现，恒定能量和营养的液体食物在用饮用水增加容积和重量后，更能使人产生满足感。甚至在该食物中充入空气增加体积，也能在 30 分钟后减少个人对食物的主观偏好和营养摄入。 能量密度（energy density，ED）取决于食物本身的营养素成分，在很大程度上是由食物中的水和脂肪含量决定的，蛋白质和碳水化合物均提供 4kcal/g 能量，而脂肪能提供 9kcal/g 的能量[29] 。和前者相比，高脂肪饮食最不能引起满足感，常常会导致非自主摄入过量。通常，高糖、高脂类食物会刺激能量摄取，能够引起食物高能量密度的摄入[29] 。 在对669名健康成年人进行的7天膳食研究中，经过模型拟合该人群胃排空固体和液体行为后发现，短期食物摄入受到食物本身的重量和体积而不是能量密度的控制，即短期营养摄入调节是建立在胃部充盈的基础上的[36] 。在对健康成年人进一步的研究中发现，在给予相同体积和渗透压的液体食物时，主要影响胃排空速率的因素是能量密度的高低，即当食物的能量密度升高时，胃排空速率降低[37] 。 一般来说，能量密度较高的食物依从性更高，目前建议指导人群小剂量摄入该类食物，但长期的依从性还要由该类食物消化后的结果所决定，如胃扩张和胃排空率等[38] 。单次能量密度的效应并不能决定其对能量摄入的影响，而应该由长期膳食能量密度决定[39] 。餐后饱腹感是预测长期能量摄入的指标之一，预先摄入小剂量食物会降低饱腹感，导致后续不自主能量摄入增加[40] 。 1.4 ONS 容量 健康成年人在食物摄入时，会限制自身摄入的食物重量，因此小剂量、高密度的食物能促进营养摄入[39] 。饮食的喜好和习惯是通过学习建立的，人们对于新一类食物的认知需要宣传和一段时间的学习，如果在短期内没有获得足够的信息，多数人会将新接触食物的营养素和能量含量与相类似大小、形状的食物相关联，导致摄入量的变化[11] 。 另一个影响食物摄入效应的机制是进餐过程中对食物喜好度的降低。喜好度的降低主要是由于食物的量决定，而不是食物的能量密度[41] 。因此，高能量密度的食物相比于低能量密度食物能够使机体获取更多的能量和营养素。 体积大的食物会抑制个体对食物的摄入，特别是降低患者摄入充足量的营养素。同样，食物包装的大小也会影响人们对该食物的消费[42] 。人们相信体积小的食物是可以接受的，因为更易于通过自我管理来摄入[43] 。能量密度和食物大小能同时影响营养的摄入，对营养不良的老年人来说，摄入小体积（例如小包装或者一小杯高能量密度 ONS）食物能够提高所需营养的吸收。 1.5 ONS 形态 流行病学资料显示，能量型饮料的摄入与体质指数呈正相关[44] 。很多证据表明，液态食物相比其他形式食物更能够呈现此类结果。例如，汤类食物比其他液体口感更强，部分研究认为是因为患者喜好温暖的食物，但是在给予果汁或者蔬菜汁类饮料时，温度并不是影响该类食物摄入量的因素[45] 。 在对营养不良老年人的代餐研究中发现，给予老年人液体食物，其组成成分相比固态食物含有更高的蛋白和纤维成分和更低的脂质成分，餐后饥饿感高于摄入固体类食物，且渴望摄入更多的食物。但对正常老年人研究发现，给予液体代餐替代固体食物后，减少了餐后饥饿感，提高了 13.4% 能量摄入[46] 。 液体类食物缺乏吞咽前的咀嚼感是导致摄入满足感降低的原因之一。缺乏咀嚼的反应会减少胰腺外分泌和内分泌的功能。此外，液体胃排空速率高于固体类食物，会使抑制营养摄入的信号减弱[47] 。 食品的物理状态 ( 固态或液态 ) 影响个体自发摄入营养的量，但该影响可能取决于个体和食物的不同。这个变化产生的因素之一可能与口腔湿润度特征有关，在口腔变干后，对食物的接受度会发生改变。口腔湿润度受到冷和酸度刺激，可以被视为“解渴”的过程。老年人唾液腺和口感的变化或许可以解释为什么他们口渴感觉低于年轻人。摄入酸性或者冷的饮料，刺激唾液的产生，起到解渴的感觉，通过这种改变口干的状态，提高满足感，并摄入更多容量的饮料[48] 。 目前，欧美地区的 ONS 产品形态分类和所占比例如图 3 所示。据不完全统计，几个主要大公司全球口服营养包装，固体产品包装约占 36%，液体产品约占 59% ；液体剂型包括塑料瓶装、袋装、杯装、盒装等十几种类型；粉剂主要有听装、罐装、筒装、盒装等 ；另外还有类似果冻、酸奶等其他半固体包装。从目前的摄入来看，大多通过液体的形式，方便饮用，提升满足感，达到提高依从性的结局。 1.6 黏度 液体黏度也是影响满足感的因素之一。粘稠的液体让人更有食欲，例如 ONS 奶昔在相同的体积、重量、温度、能量、味道和营养素的前提下，浓稠度越高，食用者满足感越强。目前推测，黏度增强饱腹感的原因可能是液体黏度的口感效应而非消化后效应所决定的[49] 。 2.1 满足感机制 自发营养摄入是通过一个复杂的系统来管理的，包括感官系统、消化道、中枢神经系统和肠道激素的共同参与[21] 。通过该系统，营养摄入通过两个生理过程来调节。一为饱腹感（satiation），使个体停止进食；二为满足感（satiety），延长两顿进餐的时间间隔。两个生理过程共同调控营养摄入和能量平衡。食物产生的饱腹感和满足感通过对该食物的感官（适口性）、认知（对该食物的预期值）、消化前过程（胃充实感）和消化后过程（营养素的吸收和激素的调节）共同作用[21] 。CCK是肠道黏膜细胞分泌的一种激素，与抑制食欲、控制满足感密切相关。在老年人中，该激素抑制食欲的敏感度更高，这是老年人食物摄入量减少和快速得到食物摄入满足感的原因之一[50] 。 2.2 年龄 在 40~70 岁人群中，平均食物摄入量和青年相比，下降达到 25%，80 岁老年人能量摄入相较于 20 岁青年，男性可减少高达 1300kcal/d，女性 600kcal/d。随着能量摄入的减少，老年人体重会逐渐降低，特别是瘦体组织的减少，通常老年人饮食速度减慢，饥饿感和口渴感降低，正餐摄入减少[51] 。老龄化的进程导致该人群机体功能衰减，包括视力下降、阿尔兹海默症发病率上升、抑郁等心理问题和社会变化 ( 例如独居生活和社会疏离感等 ) [51] 。这些症状，特别是心理状态和痴呆症状会导致个体缺乏食欲，忘记摄入或者摄入不必要的食物[52] 。 年龄增长，味蕾在数量和结构上的功能变化，喉咙和口腔的干涩感和其他疾病因素等会引起味觉和嗅觉的丧失[53] 。约 60% 的 60~80 岁老年人会产生嗅觉缺失的问题，80 岁以上的老年人则可达到80% [54] 。完整的味觉和嗅觉是必要的消化最初阶段，能够增加唾液、胃、胰腺和肠道分泌物的产生，有助于消化的起始[55] 。老年人在咀嚼食物的过程中，常常因为唾液分泌减少等问题引起口干，降低对食物的兴趣[56] 。 2.3 患者个人因素 先前综述发现，不同疾病间 ONS 的依从性无统计学差异（如 ：老年病 ：75%，骨折 ：71%，呼吸系统疾病 ：93%，肾脏疾病 ：88%，P ＞ 0.05） [57] 。临床试验研究发现，研究对象 ONS 的依从性范围可从较差（14.9%）到极好（97%）[58, 59] 。同时，医院患者的 ONS 依从性（67%）低于社区老年人（81%） [57] 。常规疾病对依从性的差别影响并不大，但是依从性波动范围较大。 院内患者依从性较差的影响因素包括 ONS 性状、个体因素、环境因素以及治疗方式等。研究者发现[61] ，给予患者不同风味 ONS 患者的依从性（81%）高于给予单一口味 ONS 的患者（63%）（P＜ 0.05）。ONS 能量密度和依从性密切相关，一项研究发现给予≥ 2kcal/ml ONS 的患者依从性显著高于给予 1.5kcal/ml 和 1~1.3kcal/ml ONS 的患者（P＜ 0.05） [57] 。Hubbard G 等[60]研究也发现，低容量、高密度的 ONS（125ml，2.4kcal/ml）相比传统 ONS（200ml，1.5kcal/ml），老年急性病住院患者的依从性高。此外，患者的年龄和 ONS 依从性密切相关，随着年龄增长，味觉阈值的改变，导致 ONS 依从性下降[57] 。患者合并多种疾病、患有吞咽困难和需要辅助摄入 ONS 都会导致依从性的降低[60] 。另外大多数急性老年病患者的 ONS 依从性较低[57] 。Villagra A 等[62]对住院患者 ONS 依从性研究发现，停止摄入 ONS 的原因包括自身消化问题（16.7%）和 ONS 不耐受（60%）。 ONS 依从性和肿瘤的发生密切相关，包括肿瘤的发生部位和治疗方式。对于肿瘤放疗，由于放射属性的原因，在杀伤肿瘤细胞的同时，肿瘤组织周围的正常人体组织和器官也会受到辐射的损害。例如，在头颈部肿瘤的放疗过程中，会引起放射性黏膜炎、吞咽困难、口腔黏膜溃疡、味觉损伤和唾液分泌减少等 ；上消化道肿瘤在治疗时会引发放射性食管炎、吞咽困难和疼痛，而盆腔和腹腔放疗时会引起肠道黏膜损伤、炎症和穿孔等[62] 。这些部位的放疗对正常消化道的功能损害，会引起摄入 ONS的各种不耐受状况，包括吞咽困难、口味改变、腹胀、腹泻等，最终导致 ONS 依从性降低。另外，对于肿瘤化疗患者，特别是老年患者，由于老年人本身生理功能减退，器官组织弱化，免疫功能降低，在整个化疗过程中更易出现口腔溃疡、恶心、呕吐、便秘、腹泻等胃肠道反应，且比其他年龄段患者更加严重，难以控制[63] 。 ONS 的依从性往往是多因素引起的，研究表明，含有不饱和脂肪酸成分的 ONS，特别是富含 EPA 成分的 ONS 能够减少机体促炎症细胞因子的产生，从而缓解肿瘤恶液质的症状[64] 。但是，含有 EPA 的 ONS 依从性在患者中的依从性较低，常常由于肠道不适、肠胃气胀、恶心、呕吐、腹泻和异味导致 ONS 摄入的终止[65] ，其原因不仅仅和 EPA 含量有关，也和上述化疗方式密切相关[66] 。 ONS 依从性也受到环境因素的影响，包括时间、社会环境、饮食环境 （如氛围和集体进餐）、文化、外观 （例如 ONS 形状）、护理人员等。ONS 的易获得性也是影响食物消费的重要因素。ONS的包装也会影响食物摄入量，例如小容量 ONS 提供了少量、多次的选择，个体可以选择是否摄入更多的小容量 ONS [67] 。 尽管“饥饿”的生理信号促使人们开始进食，但是大多数人不会等到有饥饿感后再进食。大部分情节发生在预感会有饥饿感和能量缺乏的状况下。其他环境因素，如常规的用餐时间占营养摄入选择的 80%，而渴望进食而进食的感觉仅占 20% [21] 。从ONS 角度来说，养成定期摄入 ONS 的习惯能大大增加依从性。此外，人类具有社会属性，通常情况下会选择集体进餐。单独吃饭频率的增加可能是老年人能量摄入低的一个因素[68] 。独居老年人食物和营养素的摄取会显著降低[69] 。ONS 的摄入也具有同样的性质，对于患者来说，大多需要受到鼓励来进食，例如医院可以鼓励患者家庭成员在就餐时间探访，但要确保饮食不被中断，同时了解患者对 ONS 的偏好，及时做出调整能促进患者依从性的改变[52] 。氛围特征包括了温度、照明、气味和噪音等直接影响饮食的环境。例如低温和柔和的灯光可增加营养的摄入，和熟人吃饭或者看别人吃饭能够延长吃饭的时间。有研究发现，与熟人一起吃饭能够增加 96% 的正餐摄入量，这些因素在改进人群 ONS 依从性的题上都发挥重要作用[67] 。 老年人及患者 ONS 依从性受到多种因素影响，见图 4。目前对依从性研究的文献主要是通过喜好度评分问卷进行评价，包括了不同配方、口味、甜度、外观、饮后口感、总体感觉等多方面的研究，但是研究也受到很多限制，例如有限的样本量、非综合性的问卷调查、不同的研究人群、摄入时长的不同等均导致结论的不统一。同时，大多数研究属于观察性研究，机制方面的研究较少。因此，想要综合性理解 ONS 依从性的变化仍然需要更深入的研究。 ONS 对于特殊人群，特别是老年人、肿瘤患者等通过常规饮食不能完全满足人体营养摄入需求的人群尤为重要，能够促进其能量和营养素的吸收和代谢。对于医疗工作者，需要更加重视观察患者的营养状况，通过营养筛查等方法确定患者营养不良状况，给予营养治疗。同时，密切观察营养补充依从性情况，包括上述各种因素以及针对不同患者状态给予不同营养素配比的 ONS，观察患者的耐受情况和不良反应，调整摄入量，同时积极给予患者相关营养教育，并鼓励患者积极治疗，改善患者的健康状况。 根据目前的研究综合来看，无论是长期还是短期使用 ONS 的非肿瘤患者，以牛奶为基础配方的低容量高能量 ONS、适量不饱和脂肪酸的含量、不断变化 ONS 的口味、液体形态的 ONS、对患者的护理和指导均能提高 ONS 依从性。而对于肿瘤患者，特别是消化道肿瘤放疗患者，如何增强 ONS 口味，降低金属感和减少味觉阈值提升带来的不适感则需要特别注意。因此，对于 ONS 本身的开发任重而道远，根据目前研究的结果，满足不同人群的需求，改善老年人及患者的营养状况具有重要的现实意义。 参考文献：略 北京康爱营养医学研究院 北京康爱营养医学研究院宗旨为智慧营养，康 经过近10年深耕肿瘤治疗及营养治疗，研究院 了解更多肿瘤营养相关信息 请扫二维码 |
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