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肝癌在中国癌症发病率中排名第四，死亡率排名第三。肝癌的治疗方法包括手术、介入治疗、射频消融、微波消融、化疗、放疗、靶向治疗和肝移植。对于局部和早期HCC患者，手术治疗是金标准，通常辅以介入治疗或射频消融术。但在晚期肝癌患者中，由于复发、转移和患者表现欠佳，导致治疗方案非常复杂，临床疗效一直不理想。 根据目前的研究结果，靶向治疗对于晚期HCC患者具有重要意义。索拉非尼是FDA批准用于晚期HCC全身治疗的经典分子靶向药物，然而，抛开迅速建立的耐药性，该药单药对于晚期肝癌患者所带来的生存获益也比较一般，反应率也不尽如人意。 那么对于绝大部分失去手术条件的局部晚期或者转移性肝癌患者，他们究竟该从哪些方案之中临床获益？接下来为大家展示三个案例。 1 派姆单抗（Pembrolizumab）联合索拉非尼治疗转移性肝细胞癌 药物简介 ▼ 派姆单抗（Pembrolizumab），Keytruda也就是民间俗称的K药，是由默沙东公司开发，2014年10月28日在美国首次上市，是第一支在美国上市的PD-1抑制剂，就在不久前，该药也成功登陆中国。 目前该药已跨瘤种获批多项适应症，其中包括pembrolizumab联合贝伐珠单抗一线治疗晚期或转移性肝细胞癌。索拉非尼（Sorafenib），多吉美，由德国拜耳公司开发，作为多靶点抑制剂，可以抑制包括VEGFR2在内多个靶点，是首个被批准用于不可手术晚期或转移性肝细胞癌的靶向药。那么这个新老联合在肝癌中的实际疗效到底如何，我们来看一面这个案例。 治疗过程及疗效 ▼ 一名62岁男性患者，患有HBV和酒精相关肝硬化，伴有Child-Pugh评分C10，由于腹部不适持续1个月就医治疗。经过检测，实验室数据显示AST/ALT为144/10 U/L，总胆红素为3.1 mg/dl，白蛋白为2.1g/dl, HBV DNA拷贝数为613，AFP含量为871ng/ml。腹部CT显示肝脏双叶有肺转移结节以及超过10个的肝脏肿瘤。最大肿瘤（12.2X11cm）为S5-8，如图1AB所示。 图1.A&B.增强CT显示，多发多血管增强肿瘤 通过病理活检，组织学证实为原发性肝细胞癌（HCC）, BCLC分期D期。刚开始的时候，病人针对他的HBV进行了抗病毒治疗；同时，口服索拉非尼400mg，每日两次。 然而，病人两周后，AFP含量从871升高到1400ng/dl。通过患者主治医师团队的彻底分析，病人在签订知情同意书的情况下，该患者入组一项关闭标签的联合用药临床试验，于治疗周期开始的第一天，静脉注射Pembrolizumab，剂量2 mg/kg，同时给予索拉非尼200 mg，每日两次，每3周为一个周期。 接受联合用药方案治疗2个月之后，患者AFP含量由之前的1400显著下降至7ng/ml，如图2所示。 图2 在影像学检查中，CT扫描显示，肿瘤大幅度减小，后续的PET-CT显示确认了为完全缓解，没有任何肿瘤活性，如图3CD显示。患者的ECOG体力评估从2提升到0，Child-Plug评分从C10到A6。截至发稿时，计划对该患者进行维持治疗。
治疗期间产生的不良反应来看，病人出现过由索拉非尼引起的可耐受的甲沟炎以及黏膜炎。低等级发烧，食欲下降等反应出现在前2个月，这或许与肿瘤细胞大量坏死有关。为了避免肿瘤发生破裂，pembrolizumab的给药周期被改为每4周注射一次，从患者的第三个治疗周期开始。 总 结 ▼ 这种联合治疗的基本原理是基于索拉非尼的免疫调节作用。在小鼠模型中,索拉非尼减少免疫抑制调节性T细胞和髓系衍生抑制细胞。另外,索拉非尼下调PD-L1效应T细胞的表达,从而增强抗肿瘤免疫反应，因此产生了非常明显的双药协同作用。 2 肝动脉化疗栓塞（TACE）联合阿帕替尼治疗晚期肝癌 药物简介 ▼ 阿帕替尼是第一代口服抗血管生成药物，是江苏恒瑞医药公司开发并成产的自主创新原研药。其作为血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）的酪氨酸激酶抑制剂，高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成。 作为晚期胃癌标准化疗失败后，明显延长生存期的单药，该药近年来也通过开展各期临床试验，以期开扩其他适应症，其中，阿帕替尼在肝细胞癌中的临床应用已经有了相对成熟的用药模式，例如接下来分析的这个案例。 治疗过程及疗效 ▼ 2015年11月，一名45岁的男性病人由于持续性的腹泻和发烧被转至医院，剧患者交代，他具有10多年的慢性乙型肝炎病史以及长达20多年的饮酒史。 经过检测，发现病人血清甲胎蛋白(AFP)含量超过60500 ng/ml（正常0～7），随后患者紧急接受胸腹部CT，发现三个不规则的低密度肿块位于肝区。阴影位于顶部和肝脏右叶,最大体积的6cm×8cm×10cm，此外，CT显示门静脉肿瘤血栓形成。通过穿刺活检，组织学证实为原发性肝细胞癌（HCC）, C期(巴塞罗那临床肝癌分期系统，2010)。 如图4AB所示所示。 图4.A.静脉期肿块密度低，不规则。B.箭头代表门静脉左支肿瘤血栓 患者于治疗周期第1天接受TACE治疗，奥沙利铂150mg，替吉奥1g，碘油 10ml为栓塞剂。TACE术后3天，患者开始口服阿帕替尼500 mg/d，从第4天到24天。自2015年11月开始，患者每月接受三次治疗。 治疗后的CT扫描显示病灶明显缩小，如图5A所示。然后，患者血清AFP浓度降低至2099 ng/ml，当时，根据实体瘤反应评价标准(RECIST)，他被评估为部分反应(PR)。 随后，患者开始接受系统化疗，FOLFOX4方案。于方案周期第1天静脉注射奥沙利铂85 mg/m2；第1天和第2天分别静脉注射亚叶酸钙200 mg/m2以及5-氟尿嘧啶400 mg/m2, 5-氟尿嘧啶600 mg/m2，第1天和第2天分别静脉泵入，输注时间22h，两周一个给药循环，共7次。 之后，患者遵从医嘱口服阿帕替尼500mg每天，作为维持治疗。经过治疗，CT显示患者病灶与之前最近一次相似，如图5B所示。并且血清AFP含量控制在了12.7 ng/ml，最终，患者根据实体瘤反应评价标准(RECIST)，被评估为PR。 图5.A. 2016年3月CT扫描；B. 2016年5月CT扫描。显示肿瘤在服用阿帕替尼之后明显缩小。 患者在口服阿帕替尼维持治疗期间，出现一些不良反应例如手足综合征(3级)、腹泻(2级)、高血压(1级)、白细胞下降(1级)、血小板下降(2级)、短暂升高血胆红素、转氨酶(1级)等不良反应，但不良反应均临床可控。至文章截稿，患者仍在服用阿帕替尼单药维持治疗，毒性轻微。无进展生存(PFS)时间超过8个月。 总 结 ▼ 阿帕替尼可作为肝癌治疗的一个额外的选择。通过研究表明，阿帕替尼与TACE、化疗等其他治疗方法相结合的综合治疗策略在未来的临床试验中值得进一步发展。 此外，如何找到生物标志物来预测药物疗效也是抗血管生成治疗的挑战之一。也需要进一步的大规模前瞻性研究来证明阿帕替尼在肝癌中的作用。 1 厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗双表型（肝内胆管）原发性肝癌 病理简介 ▼ 双表型（肝内胆管）原发性肝癌[B(H-B)PLCs]是一种非常罕见的原发恶性肿瘤，这种肿瘤类型约占所有原发性肝癌的1%至14%， 目前医学上已经有了相当的认知，这是一种和肝细胞癌和肝内胆管细胞癌有明显区分的混合型癌肿。通常来说，[B(H-B)PLCs]相较于HCC，预后更差，总生存周期同肝内胆管癌（ICCs）类似。 虽然这种恶性肿瘤十分罕见，但目前对于[B(H-B)PLCs]的治疗除了早期的外科手术之外，并没有一个完整规范的指南，所以这里也为大家提供一个案例分析。 厄洛替尼是一代EGFR络氨酸激酶抑制剂，广泛用于伴随EGFR阳性突变的非小细胞肺癌；贝伐珠单抗则是 (bevacizumab)是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，其特异性结合VEGF并阻断其生物学效应。 治疗过程及疗效 ▼ 在一名77岁女性患者由于胸部疼痛就医的报告中，医生意外发现肝区有一个3cm大的病灶，患者CEA和AFP都在正常范围之内，肝炎病毒的检测也是阴性。 患者进行了活检，发现在广泛透明的基质中，有大量嗜酸性细胞质和核嗜铬细胞形成腺体和小梁结构。免疫组化(IHC)显示，角蛋白7 (K7)和角蛋白19 (K19)具有较强的免疫反应性，多克隆CEA也表现出可变的反应性，包括大量的具有小管状结构的肿瘤细胞，与双表型肝细胞癌/胆管癌的诊断一致，病人由此确诊，如图6A。 图6.A. 术后MRI图像显示软组织腹膜结节(箭头)增强与转移相一致；B. 治疗3个月后的随访影像学检查显示结节完全消退 她接受了4段和5段肝脏切除，手术切缘为阴性;然而，有证据表明肿瘤通过肝包膜扩张，囊周导管淋巴结对肿瘤累及呈阳性，病情符合第IV期。术后患者进行了8个周期的辅助化疗，单药吉西他滨。 在辅助化疗结束的6个月后，通过腹部MRI，患者腹膜出现病灶考虑为复发转移。通过之前储存的活检样本进行NGS测序，发现一个核苷酸在EGFR的R521位点表现出多样性。 针对这一检测报告，病人接受了厄洛替尼联合贝伐珠单抗的双药联合治疗，口服厄洛替尼150mg每天，静脉注射贝伐珠单抗15mg/kg每三周。治疗期间，病人对双药联合治疗耐受良好，在7个治疗周期之后的一次MRI检测中，之前影像学检查中看到的腹膜转移灶完全消退，如图6B。之后病人继续接受双药治疗2个月，影像学再一次显示没有发现病灶。 总 结 ▼ 对于B(H-B)PLCs的治疗，由于疾病罕见性而没有得到很好的效果，目前的治疗模式已经从HCCs或ICCs的治疗中推断出来，其中可能包括肝切除术、肝移植、经动脉化疗栓塞、局部射频消融或化疗，取决于疾病的分期。 与HCC和ICCs相比，B(H-B)PLCs的预后一般较差，大多数研究显示了患者生存周期并不长。本病例是极少数B(H-B)PLC患者对EGFR和VEGF抑制剂靶向治疗完全应答的病例。EGFR R521K的突变存在是否有助于患者进行靶向治疗尚不明确，因为它可能代表的是一个种单核苷酸多态性，而不是驱动突变。因此，患者对靶向治疗效果优异、生存时间延长的原因尚不清楚。 4 未来肝细胞癌治疗的模式 在未来肝癌领域的治疗中，多学科综合性治疗与个体化相结合的治疗原则，必定是标准的治疗规范，以多学科综合治疗的模式，有计划、合理地运用手术治疗、化放疗、分子靶向治疗以及免疫治疗等手段，以期最大程度延长患者生存时间、控制肿瘤进展以及提高患者生存质量。 福利到！ 我司目前在开展肝癌临床试验，有需求的患者朋友扫码入群参加筛选。 |
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图3.C.D.PET-CT显示肿瘤大幅度缩减，肿瘤活性于联合用药7个月后丧失活性
