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“秦苗 王丽娜·CSCO肝癌指南发布 60%采用国人数据,[560].医师报,2018-8-9（18、19） 六朝金粉、风雅涵城。8月4~5日，2018中国临床肿瘤学会肝胆胰肿瘤大会如期于南京举行。大会由中国临床肿瘤学会（CSCO）、北京希思科临床肿瘤学研究基金会、CSCO肝癌专家委员会、胰腺癌专家委员会、胆道肿瘤专家委员会共同主办。大会主席南京八一医院副院长、全军肿瘤中心主任秦叔逵教授表示，众所周知，原发性肝癌在我国常见肿瘤发病排名中位居第四、致死率为第三，发病率和死亡率均居全球之首，严重威胁我国人民的健康。胰腺癌、胆道肿瘤发病率仍不断攀升，死亡率近40年没有任何改善。为了提高肿瘤的治疗水平，提供国内外专家互相交流的平台，大会邀请肝胆胰相关领域专家进行广泛深入的学术交流，分享实践经验和科研成果，以期全面、准确地反映当前肝胆胰治疗研究领域的新成就和新进展。 CSCO理事长李进教授表示，肝胆胰恶性肿瘤又称之为“癌中之王”，在过去无药可医、束手无策，但可喜的是，近3年来原发性肝癌的发展势态迅猛，尤其是靶向治疗和免疫治疗的发展使得肝癌治疗的阵线不断前移。同时，中国临床肿瘤临床研究不断在国际上获可，成绩斐然，数据可信。每一个五年生存率的进步，都意味着一个个被延长的生命；每一个新治疗成果的落地，预示着中国癌症突破进展的新希望！   秦叔逵教授现场解读指南 CSCO原发性肝癌指南三大特点 特点一：对国家诊疗规范进一步细化和补充 第一，展现最新的学术成果 国家的规范是行业的标准，作用类似于教科书。CSCO指南相当于参考书，国家的治疗规范要兼顾全国经济卫生发展不平衡。CSCO原发性肝癌指南与国家规范相比，是进一步补充和细化。同时随着治疗日新月异，所以新指南涵盖的免疫治疗、靶向治疗是目前中国最前沿的临床研究；第二，内容更加细化 在治疗方面不仅涵盖治疗原则，还包括每个要求具体的实施方法；第三，方便携带查阅，纸质版为32开，容易携带，及时查阅，以便指导临床实践。 特点二：60%采用国人数据， 更适合中国国情 中国是肝癌大国，有独特的发病原因和人群特点，要求诊断治疗符合中国国情，能够兼顾各地可及性。所以，在编写过程中，引用中国文献98篇、国外文献86篇，中国的文献均是中国的专家智慧和结晶，在此基础上参考国外权威指南。 特点三：强调多学科合作、全程规范化管理 原发性肝癌是一类特殊癌种，一方面是基础肝病，包括肝炎，肝硬化以及一些并发症；另一方面是高度恶性的肿瘤，它们互相影响，恶性循环。开展各项原发性肝癌多学科联合治疗，寻求更有效、更科学的医学证据，可为原发性肝癌的治疗提供更好、更适合的方案。 解读CSCO原发性肝癌指南 原发性肝癌筛查 对高危人群的筛查需要做血清AFP、肝脏超声检查，建议至少每隔6个月检查1次。但是超声检查或血清AFP阳性患者，强调做动态增强多次CT或者磁共振扫描。肝癌的诊断当中，如果有高危因素，分别根据有没有结节以及结节大小来决定检查方法。 原发性肝癌诊断 对新指南临床诊断部分参考2018NCCN、EASL和AASLD指南，强调MRI肝胆特异性对比剂增强扫描。 多学科管理模式 治疗方面包含了肝胆外科、普外科、介入治疗、影像、超声科、消化内科和病理科，以及姑息与支持治疗，如营养治疗；另一方面还有精神心理和人文关怀。因此在诊断治疗和研究当中都需要统筹兼顾，防止顾此失彼。指南中MDT讨论的内容采取表格形式呈现，同时增加一些文字脚注力求简明扼要，减少重复，以便指导临床操作。 外科治疗 我国外科诊疗水平位于全球前列。对于肝癌患者，能够在早、中期实施手术，指南主张尽早接受肝切除术，或肝移植术。二级推荐采用UCSS标准，这两个标准均得到国际广泛的认可和大规模随机临床对照试验结果证实。因此推荐的级别比较高。同时在注释当中特别提到的标准，需要专家进一步去努力来提供高循证级别的证据。 辅助治疗治疗 辅助治疗的成果可圈可点，尤其是针对中晚期肿瘤的患者治疗，在我国学者陈孝平院士带领下，完成了现代中药制剂槐耳颗粒作为肝切除术后的辅助治疗并获得较好治愈。 肝癌局部治疗 射频消融是早中期局部治疗重要的手段。一般认为肿瘤单个直径≤3 cm，最多≤5 cm的单发肿瘤或多发肿瘤，应采用多点覆盖或者联合TACE。局部治疗指南当中，充分吸取诸多专家意见。在过去主要用于早、中期肿瘤，特别是中期干预治疗，但晚期的即便有转移的患者引起肝功能衰竭或者其他的并发症造成死亡，是肝癌转移死亡的主要原因，因此在全身治疗的基础上积极地控制局部的病变非常重要。 放射治疗 放射治疗今年进步较大，特别是立体定向放疗（SBRT），SBRT与射频消融疗效类似，可作为根治治疗手段。放射性核素免疫治疗中许多专家做了大量的工作，作为Ⅰ~Ⅱ期不适合或者拒绝外科切除、肝移植与消融治疗。为此，沈峰教授曾经专门撰文，对采用放疗在合作领域治疗提出了很高的希望。 晚期肝癌一线治疗 2007年，分子靶向治疗索拉非尼开辟了晚期肝癌靶向治疗的新篇章，可惜的是之后的许多研究全部以失败告终，但近3年有很大的突破。从2015年至今，3年的靶向药物进展已经超过了过去30年进展的总和。系统化疗是晚期肝癌有效科学方案。针对仑伐替尼与索拉非尼头对头的研究也达到的预期目标，目前仑伐替尼一线治疗肝癌的适应症已获得日本PDMA批准，在中国也列入CNDA优先审批。 中国指南批准了FOLFOX4方案化疗，同时纳入仑伐替尼。纳武单抗在中国一线临床研究现已经完成。 晚期肝癌二线治疗 2015年肝癌二线治疗打破了多年困境，获得成功。在索拉非尼治疗进展后二线给予瑞戈非尼治疗，总生存期可以达到26个月以上。因此，一级专家推荐当中，把瑞戈非尼纳入二线治疗。纳武单抗美国已经获批，卡博替尼和雷莫芦单抗Ⅲ期研究已经取得阳性结果，正在等待批准，还有阿帕替尼，派姆单抗等药物正在等待研究结果。 基础肝病管理 指南强调基础肝病管理，主要是抗病毒保肝利胆治疗。针对恩替卡韦和替诺福韦脂抗病毒治疗没有任何争议。对于直接抗病毒的药物的应用，还需要不断地研究积累经验。抗血管治疗启发我们，要进行定期的检测，还需要做影像检测，包括超声血管造影和动态新型核磁共振。后期应重视积极的随访和观察。  结语 秦叔逵教授表示，指南的应用还要经过时间的检验，希望其他学科专家，对新指南多提宝贵意见，使其日臻完善。   CSCO智慧医疗专家委员会成立 8月4 日，第一届中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会在会议期间成立。经过大会选举，北京大学国际医院副院长梁军教授当选首任主任委员。李进理事长当选候任主任委员，秦叔逵、江泽飞、刘云鹏、伍钢、殷咏梅、周彩存、朱宏、张天泽当选副主任委员。 作为首任主任委员梁军教授指出智慧医疗可以被认为是现代健康医疗服务体系中的关键技术、核心技术。如今，其已受到广大医生、科技界、企业界的高度重视。新的平台的建立预示着新使命的启程！ 肝癌 精准医学在肝癌诊治中至关重要  复旦大学附属中山医院樊嘉院士介绍，肝癌治疗疗效差的原因是其异质性较其他癌种更加明显。其中，多中心起源的肝癌肿瘤突变谱不同，预后较好，可采取积极的手术治疗；而单中心起源的肝癌容易肝内转移，肿瘤突变谱相似，预后差，常应用介入或者靶向治疗。 肝癌的精准医学研究近年成为热点，由于基因测序等生物技术突飞猛进和对肿瘤异质性等肿瘤生物学的深入了解，精准医学开始用来解决临床的靶向治疗和肿瘤耐药等实际问题。精准医学时代肿瘤诊治的 “5P”原则为：个体化、预测性、精确性、参与性和预防性。 克服肝癌异质性的策略，其一是靶向深度测序。因为肿瘤的异质性，单次、单部位取材无法全面揭示肿瘤基因组信息，影响治疗的准确性，增加测序深度方可发现相关的驱动基因。 其二，肿瘤液体活检有动态监测、早期预警和补充组织活检的作用。 其三，是建立肝癌人源肿瘤异种移植（PDX）模型，指导精准用药。肝癌早期诊断方面，循环肝癌干细胞和5-羟甲基胞嘧啶都具有较好的诊断效能。循环肿瘤细胞（CTC）可以预测肝癌根治性切除术后复发，通过术前CTC检测，可以指导辅助治疗和手术方式。 晚期肝癌治疗面临挑战  “在短短半年时间，已经有多个肝癌治疗药物出现。”美国纪念-斯隆凯特林癌症中心Ghassan Abou-Alfa教授说，2008年，《新英格兰医学杂志》的一项研究证实，索拉非尼的总生存（OS）较安慰剂组延长，奠定了索拉非尼作为标准治疗的地位。 2017年研究证实，索拉非尼治疗进展后的患者使用瑞戈非尼较安慰剂组OS延长，且这个试验证实，索拉非尼+瑞戈非尼序贯给药，患者总生存时间可达20个月以上。2018年有研究表明，仑伐替尼和索拉非尼OS相当，但前者无进展生存（PFS）是后者的2.5倍。现有的4 个肝细胞癌（HCC）治疗的TKI抑制剂，安全性都相对较好。 免疫治疗方面，CheckMate459研究使FDA批准了纳武单抗与索拉非尼一样纳入HCC的一线治疗。另外一个尝试就是PD-L1抑制剂（Atezolizumab）联合抗血管生成药（贝伐珠单抗）对比索拉非尼，可使患者达到近60%的客观缓解率。未来免疫治疗会扮演越来越重要的角色。 化疗方面，2018年的研究使FDA批准FOLFOX+ ADI-PEG20作为晚期HCC的3线临床研究方案。系统治疗联合局部治疗仍在进行研究，联合TKI治疗目前还是阴性结果，期待免疫治疗联合局部治疗的相关研究结果。CAR-T在HCC治疗中非常有价值。 肝胆胰 日本胰腺和胆道肿瘤临床研究进展  日本国立癌症中心中央医院Takuji Okusaka教授介绍，胰腺和胆管肿瘤发现时一般已是晚期，不可切除，或者可切除也还会复发。 在晚期胰腺癌的化疗方面，Takuji教授介绍了在国际上和日本进行的9个重要的胰腺癌临床研究，研究的方案包括吉西他滨、吉西他滨+厄洛替尼、FOLFIRINOX方案和纳米紫杉醇治疗方案。研究使得吉西他滨、FOLFIRINOX方案和纳米紫杉醇在日本获批。 在胆管癌治疗中，吉西他滨+化疗是标准的治疗方案。最近，关于吉西他滨+顺铂（GC）和吉西他滨+S-1（GS）治疗晚期胆管癌的研究中证实，GS非劣效于GC方案，且GS方案的耐受性更好，使用更方便，不需要水化，可能作为晚期胆管癌的治疗方案。 在肝内胆管癌方面，FGFR2基因的融合被证实和肝内胆管癌及其靶向治疗有关。肝内胆管癌中有多个药物作用靶点被证实，临床也在开展包括小分子靶向制剂和分子制剂在内的多项研究。 美国NCCN临床指南，对于体力评分较好的患者，推荐FOLFIRINOX方案和吉西他滨联合紫杉醇方案，对体力评分差的患者推荐单药吉西他滨。 在胆管癌的辅助治疗方面，英国的Ⅲ期临床研究证实，术后使用卡培他滨较观察组OS更长（51.1与36.4个月），但无统计学差异。不过这个研究也同样推荐卡培他滨作为胆管癌术后辅助治疗。 总之，在胰腺和胆管肿瘤方面的进展，就是将包括日本常用的药物S-1在内的传统细胞毒药物进行新的组合。希望新的组合为预后不良的患者疾病治疗带来新的改善。 国人要将自己的数据作为临床证据  CSCO智慧医疗专委会副主任委员张天泽博士介绍，拥有医疗数据的核心是要解决两个问题：第一是将临床大量的患者和大量的数据资源利用上实现突破，更好地进行科研转化。第二，医疗大数据使欠发达地区辅助诊断更有效，使大量的患者不必涌向大医院。 在北美，临床数据使用率低下，但数据需求强烈，一个月之前，FDA新发布了关于推动利用电子病历档案进行临床试验，包括新适应证获批相关研究方案，正在进一步的推动利用真实的数据和电子病历进行转化研究。 产生优质转化研究的成果首先需要优质医疗数据，就需要解决五大问题，即病例量大无法靠医生收集、非结构化、随访困难、行业无标准及数据安全及伦理。 基于优质医疗数据的优质医疗AI应用在肿瘤辅助诊断的“部分领域”，已具备三甲医院主任医师的水平。 胰腺癌 胰腺癌基因组学和治疗新进展  “以现在的增长速度，到2024年胰腺癌将会成为仅次于非小细胞肺癌的肿瘤致死原因，”美国纪念-斯隆凯特林癌症中心Eileen M. O’Reilly教授说，胰腺癌有复杂的肿瘤生物学特性，肿瘤细胞中有缺氧的微环境，存在免疫抑制，同时，没有有效的生物标志物。 目前针对胰腺癌还是以吉西他滨为主的治疗方案，近年，FOLFIRINOX和白蛋白联合紫杉醇逐渐成为一线治疗方案的首选。存在高度微卫星不稳定（MSI-H）胰腺癌可以从Pembrolizumab免疫治疗中获益。 MAK-IMPACT是基于高通量基因测序技术，自动提取肿瘤组织和血液中的DNA进行测序和数据分析。对胰腺癌患者进行MAK-IMPACT检测时，KRAS基因的突变是最常见的，其次是TP53、SMAD4等。KRAS基因野生型患者中也可能存在其他靶点的异常。 Elieen教授团队的研究中，观察了833例胰腺癌患者，7例存在胚系突变的错配修复基因的缺失（MMR-D），4例接受免疫检查点抑制剂的治疗，均有效。 典型的胰腺癌患者突变负荷较低，3~4个突变/100万个碱基；MSI-H患者，≥50个突变/100万个碱基。建议所有的胰腺癌患者都进行基因检测，检测胚系突变和MMR-D。对于局部进展和转移性胰腺癌，推荐使用二代测序。 胰腺癌转化和临床研究需加速 “一直以来，胰腺癌都被认为是快速进展的癌种，2010年的研究证实，胰腺癌病程演进平均历时20年。”CSCO胰腺癌专家委员会主任委员、上海交通大学附属仁济医院王理伟教授说，胰腺癌近年发病率快速上升，但是5年生存率没有改善。胰腺癌的特点存在“三高”和“三低”，发病率增高、死亡率高、复发转移率高和早期诊断率低、手术切除率低和5年生存率低（约7%），想改变现状就需要加强转化和临床研究。 梅奥诊所对3030例胰腺癌患者肿瘤组织进行基因测序，发现6个增加患癌风险的基因，BRCA1、BRCA2、CDKN2A、TP53、MLH1和ATM。2018年迄今最大的胰腺癌GWAS分析又发现了5个新的易感基因位点。2018年《自然》杂志报道了NR5A2基因在小鼠体内表达量下降时，NR5A2与炎症基因启动子结合，增加胰腺癌患病风险。 2008年《科学》杂志发表的文章确定了胰腺癌的12条信号通路，一些分子分型和针对性药物靶点研究都是依据这些通路。在转化研究中，PDX模型是一种有用的工具。王教授团队根据胰腺癌是否能形成PDX模型和形成时间，将胰腺癌分为NG、FG、SG三个亚型，三者具有不同的基因突变特点，且预后显著不同。 胆道肿瘤 胆道系统肿瘤药物治疗进展 CSCO胆道肿瘤专家委员会主任委员、陆军军医大学第一附属医院梁后杰教授介绍，胆道肿瘤已不是罕见疾病。胆道肿瘤发病率提高和肥胖、局部炎症、药物毒素等流行病因素相关。治疗方面，胆道肿瘤的主要治愈手段依然是手术切除，但是复发率高、5年生存率低。所以胆道肿瘤的治疗需要术后辅助治疗，但是其没有标准方案。 关于晚期胆管癌（BTC）一线治疗，吉西他滨+顺铂方案（GP）是功能状态（PS）评分好的晚期胆管癌患者的一线标准治疗方案。吉西他滨+S-1方案（GS）有望作为GP替代方案，用于晚期胆管癌的一线治疗。 此外，Meta分析显示，吉西他滨+奥沙利铂方案劣效于GP，但毒性更低。吉西他滨或5-FU单药可用于不能耐受联合化疗的患者。目前尚无证据支持靶向或化疗联合靶向药物用于BTC的一线治疗。 晚期BTC二线治疗的基本共识是，二线化疗或靶向治疗尚不能常规推荐为标准治疗，根据PS评分、胆红素水平、CA19-9选择人群，二线化疗尚无标准方案，可选择吉西他滨和（或）5-FU（如果一线治疗没有使用）。 《医师报》8月9日18、19版 |
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