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2017年12月10日Joachim Frank接受瑞典国王给其颁发诺贝尔奖。图片来源：诺奖官网, Pi Frisk 约阿基姆·弗兰克（Joachim Frank）在 2017年被授予诺贝尔化学奖，以表彰其在冷冻电镜技术上做出的卓越贡献。通过这项技术，研究者可以展示一个完整高清的分子三维结构，它将生物化学领域研究带向了一个新纪元。弗兰克在接受《环球科学》采访时表示，冷冻电镜技术的出现，将对医学产生非常大的影响，有助新药的研发，而且冷冻电镜技术还远远没有完成它的任务，甚至才刚刚起步。 在8月10日至12日，2017年诺贝尔化学奖得主约阿基姆·弗兰克出席了由厚易控股和 《财经》杂志联合主办的世界科技创新论坛。在论坛上，弗兰克向大众阐述了冷冻电镜技术获奖的原因，并在会后接受了《环球科学》记者的采访。 弗兰克教授在主题 “科学与文明”的大会上发表演讲，图片来源：财经 生化研究的新纪元 三维分子结构这一名词直到2013年才逐渐被科学界提起，原因之一就是在当年诞生了生物化学界里程碑式的发现，冷冻电镜技术。理解事物之前你得先能够看清楚这个物体是什么样子，这是很关键的。但是在生化研究上，分子结构研究一直是一个空白，因为很长一段时间我们没有合适的技术来观测和产生高清的三维分子结构。 同一线粒体分子在电镜下的结构图，2011年（左）和2016年（右）图片来源：《THE DEVELOPMENT OF CRYO-ELECTRON MICROSCOPY》 弗兰克教授演讲中表示“以前的技术是利用X射线来测定微分子的结构，这个分子必须是非常有规则的，它的尺寸和尺度必须达到一定的要求。并且X射线无法在结晶状态下让分子保持原有的形式。这也就是60年代的显微镜所能做到的。” “在之后冷冻技术的兴起，可以让分子被放置在网格上之后，用液态乙烷进行快速冷冻定型。然后在此基础上我们能够获得不同的动态的图像，此时分子是自由的，电子剂量很低，这样可以不伤害分子。” 此时冷冻技术已经有了，但是这种平面拍摄的图像并不能让人了解分子结构。所以基本上没有很大的参考价值。如果能有一个方法将图像进行对称分析，平衡结合后展示成三维的那么就是如虎添翼的进步了。弗兰克就做到了这一点，“我们需要对图像进行对齐，然后找到每个分子的定像，这是我们不了解的，我通过计算的方法进行分组平衡，最后是把图像转化为三维的密度图。这个计算方法的概念最早是在1975年，并且在1986年曾经应用，成功转化了一个三维图像。 研究者现在可以通过冷冻生物大分子稳定分子结构，并且和可视性处理结合起来使得我们可以看见从未见过的世界。 左侧是2013年可以看到的分子结构，右侧为现在。图片来源：《They captured life in atomic detail》 更清晰的分子世界 “为了研究生命的运转原理，让医学研究人士更有效的开发药物，我们首先必须要了解细胞里面的微小分子的结构。人体是由很多微分子组成的，我们只有了解这些结构，才能理解分子是怎样运作的。” 这种研究确实在最近几年卓有成效，在过去数年内分析得到的分子结构数量繁多：化疗或者抗生素耐受蛋白；调控生理节律的分子结构；光感成像的分子结构；让人能听见声音的感受器。冷冻电镜技术的发展，让更多构成我们人体的结构正在或将被人类发现和展示。 2016年，南美洲开始出现新生儿脑损伤疫情，而经发现幕后黑手就是寨卡病毒。面对爆发的疫情，研究人员开始将控制疫情的希望投向了刚兴起的冷冻电镜技术。为了生产更有效针对病毒蛋白的药物，研究人员首先必须看得清寨卡病毒的结构，病毒表面有什么样的蛋白结构对于后续研究至关重要。而这一切在冷冻电镜的帮助下都事无巨细地展示在科学界面前，极大地加速了药物的研究开发。 （a）生理节律控制蛋白（b）听觉压力感受蛋白（c）寨卡病毒 图片来源：《They captured life in atomic detail》 “冷冻电镜技术的出现，从长期来看将对医学产生非常大的影响。分子的很多结构之前是我们没有办法来研究，最近技术的进步，已经是我们可以清楚地看到蛋白结构。这意味着我们在将来可以针对很多的疾病，研发出非常有效的药，而在以前这些疾病还没有有效的办法治疗。” 科学与文明 弗兰克教授针对大会主题也进行了观点阐述，他认为科学与文明是一个密不可分的整体，任何科学技术都会影响当时文化和文明的发展和走向。“科学是以规则为基础运作的，它能推动技术的进步，随着技术的进步，文明会不断得到重塑。科学和技术彼此加强促进，并且对文化和文明产生重大的影响，其中电的发明和使用就是一个很好的例子，在电力出现后工作将可以不按照白昼来区分；还有一个例子就是计算机器的发明，这种科学发展的速度和进度对社会起到很多推动作用。” 科学的进步同样会使人们的科学思维发生变化，从而推动科学的进步。教授同样指出这种科技上的变化也同样会使得文明受到威胁，“这些变化有着自己的一些势头和规则，气候变化就是其中最令人可怕和紧迫的，科学在引领我们的同时，也要应对一些我们没有办法控制的力量。” 弗兰克教授表示“现在医学方面的进步非常少，少于挑战出现的速度，而且往往是一些富裕的人才可以享受的。我觉得未来科学和技术能够起到重要的作用，但是前提是人类一定要保证科学继续存在。 在此次论坛上，《环球科学》记者也对约阿基姆·弗兰克进行了面对面的采访： 环球科学：弗兰克教授您好！冷冻电镜技术的迅速发展，已经使得结构生物学家可以更快地研究一个生物大分子，并且观测到一个大分子结构就能发高分文章。这让我们联想到另外一类技术CRISPR/Cas9，这个技术当年也是很容易发顶尖文章，但现在已经不可能，转而做基因治疗和动物模型。那么您认为冷冻电镜技术要如何改进让它能够更加可持续性地发展？ 弗兰克：这么说并不完全准确，现在冷冻电镜技术并不能仅仅通过观测大分子就发表文章。可能在两年前确实如此，但现在你必须有一个完整的故事，并且这个故事必须足够深入。你必须让杂志编辑认为你研究的这个分子结构有足够的亮点。当然对于CRISPR技术来说，现在确实处于一个鼎盛期，我们要如何发展也可以参照这些技术的方向。 环球科学：电镜技术就是为了展示分子结构，既然现在我们能够通过冷冻电镜看到并展示生物大分子，那么是否说明这个技术已经完成了它的使命或者说是这个技术的最终版本了？ 弗兰克：这个技术还远远没有完成它的任务，这个技术并不是已经走向尾声，而是刚刚起步。因为它作为一个新兴技术，这个技术要应用到整体的分子水平上，那将包括数以千计的分子结构需要进行探索。所以我不会认为这个技术已经结束。 环球科学：在您的职业发展中您觉得最重要的事情是什么，或者说在发展冷冻电镜（Cryo-EM）过程中什么最关键？ 弗兰克：首先冷冻电镜并不是我发明创造的，我在其中最主要的贡献就是发明了一种方法，一种可以分析分子三维结构的方法。但是这个方法并不是冷冻电子技术（Cryo），这仅仅是一种数学的方法来完成对三维结构的分析。在这之后，冷冻电子技术和它结合了，这之后这个技术运作得更好了，并且可以观测到分子更进一步的状态。 环球科学：那么诺贝尔奖的获得对您的研究有什么影响吗？ 弗兰克：现在来说还为时尚早了点，现在还不能说有特别的影响事件。因为我获奖后需要四处访游，因此和人较长相处的时间比较少。有时候也会不能及时地将自己最近的研究进行更新发表。我必须和整个领域不同的人接触，当我不断地往前走时，会提醒自己究竟想要做什么。这过程中也会激发我一些思考，让我对无论是研究还是自身都看得更清楚。比如在我的科学领域，我现在是否真的做到了想要做的。 采访：杨心舟 参考来源： |
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