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春水初生，春林初盛，春风十里，不如你 ——冯唐《春》 1 前言 1 继2018.6.15日来自百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的PD-1抑制剂纳武利尤单抗（英文名：nivolumab，商品名：欧狄沃）获得批准在中国上市之后，2018.7.26 来自默克公司（Merck Sharp and Dohm）的PD-1抑制剂帕博利珠（英文名：pembrolizumab,商品名：健痊得，以下简称为K药）也获得了批准，这也预示着国内的患者在免疫治疗上多了一个新的治疗选择。尽管目前尚缺乏对这些药物的疗效进行比较的头对头的研究，但是从已经发表的临床研究的数据来看，这两者在具体的临床使用上还是存在一定的差别。虽然目前国外以针对PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点治疗在临床应用已是如火如荼，但是对于国内来讲，由于使用有限，应用经验缺乏，这些药物可能还是新事物，鉴于此，癌之说将结合权威的临床研究以及自身的经验与体会就K药临床使用的关键问题进行阐述，希望对广大能够有所帮助。   1 K药目前的适应症？ 目前经FDA官方发文批准的K药的适应症为非小细胞肺癌，胃癌，宫颈癌，含dMMR/MSI-H突变的结直肠癌或者含有类似突变的其它实体瘤种，恶性黑色素瘤，转移性头颈部鳞癌，原发于纵隔的B细胞淋巴瘤，经典型霍奇金淋巴瘤，泌尿上皮癌共9种肿瘤类型。 2 K药在使用前是否有必要进行基因检测？ 原则上来讲,K药的使用需要进行PD-L1表达水平的检测，这主要是因为一部分临床研究只入组了PD-L1阳性的患者，FDA也根据这些临床研究有条件的限制了K药在一部分患者中的使用，比如，晚期胃癌患者使用K药必须PD-L1表达水平≥1%，K药单独用于晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗前提是患者的PD-L1表达水平必须≥50%， 具体检测要求见图2。 3 K药的疗效如何？ 目前K药单药使用对一般人群的有效率约为20%，但是在某些特定的肿瘤类型比如经典型霍奇金淋巴瘤与原发于纵隔的B细胞淋巴瘤中，其疗效可分别达到69%与45%。考虑这些有效率高的患者均属于传统意义上的小瘤种，所以从临床应用上来讲，K药的疗效还有待进一步的提高。 4 K药的疗效如何改善？ 从临床应用角度上来讲，目前提高K药疗效的方式主要有两种，即通过检测标记物的表达水平如PD-L1，dMMR/MSI-H等来鉴别所谓的免疫治疗的优势人群或者通过联合化疗或者其它手段来提高疗效。前者最具代表性的例子即为PD-L1≥50%的晚期非小细胞肺癌一线使用K药的疗效为45%，dMMR/MSI-H的实体瘤患者使用K药其疗效也接近53%， 而在联合治疗模式上，K药联合PC（紫杉醇与卡铂 ）方案用于无驱动基因的晚期肺腺癌患者的有效率也接近50%，这些模式目前已经得到了包括FDA，NCCN等在内的权威机构与指南的认可。 5 K药的毒副反应的问题？ 临床研究中报道的发生率≥20%的常见不良反应主要为虚弱，骨骼肌疼痛，食欲减退，瘙痒，腹泻，恶心，皮疹，发热，咳嗽，呼吸困难，便秘，以及腹痛等。 6 K药的剂量？ 在早期的研究中，K药的剂量是按照体重来进行换算，但是在随后的说明书中，FDA专门发文对K药的剂量进行了调整，即将原来的2mg/kg更改为200mg的固定剂量，用药时间仍为每3周给药1次。需要特别注意的是对于儿童的剂量仍旧为2mg/kg，其最大剂量不超过200mg。 7 K药的治疗持续时间？ K药在绝大部分获得批准的瘤种中治疗持续时间为出现疾病进展或者出现不可耐受毒性或者治疗持续时间为24个月（即2年）。 8 K药是单药使用还是联合使用？ 目前K药在大多数情况下，均为单药使用。但是在某些特定的情况下，K药也可以与其它治疗模式联合，比如K药联合PC方案用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。 9 K药的具体配置问题？ FDA发布的说明书中提到的K药注射液的规格为100mg/4ml（也即浓度为25mg/ml），冻干粉的剂量为50mg。在具体配置时，K药一般用生理盐水配置，配置后溶液的总体积为100ml, K药的浓度范围控制在1mg mg/ml -10mg/ml。滴注时间大于30mins，配置好的溶液在室温保存时间不超过6h，在-4度的情况下不超过24小时。虽然可能存在输液反应，但是K药在输注前一般不需要使用地塞米松，苯海拉明之类的药物进行预处理。  结语  不管是O药，还是K药的获批，都预示着国内的患者有机会接受真正意义上的免疫检查点治疗。但是，从当前免疫治疗的整个现状来看，这可能远远不够，因为其潜能尚未充分挖掘，同时自身还有很多问题有待解决，比如耐药机制，准确预测疗效的标记物，假性进展的鉴别等等。但是，不管怎样，一旦这些药物在国内上市后，结合目前临床上已有的治疗药物及模式，在精准治疗理念的推动下，国内的肿瘤患者疗效改善将指日可待。 参考文献  1. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csoszi T, Fulop A, Gottfried M, Peled N, Tafreshi A, Cuffe S and others. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016. 2. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, Patnaik A, Aggarwal C, Gubens M, Horn L and others. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;372(21):2018-28. 3. Diaz LA, Jr., Le DT. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 2015;373(20):1979. 4. Herbst RS, Baas P, Kim DW, Felip E, Perez-Gracia JL, Han JY, Molina J, Kim JH, Arvis CD, Ahn MJ and others. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10027):1540-50. 1 END 1  －长按关注－ 微信号：Aizhishuo666 加关注  看了就要关注我，喵呜~ |
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