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2018年1月《European Journalof Endocrinology》发表了G.Raverot, P.Burman 和Ann Mccormack等由欧洲内分泌协会授权的《欧洲内分泌协会难治性垂体肿瘤和垂体腺癌诊治临床指南》（European society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the management of aggressive pituitary tumours and carcinomas）（DOI:10.1530/EJE-17-0796）。 2018年5月29日，《中华医学杂志》第98卷的20期刊载了北京协和医院刘小海和王任直等撰写的上述指南有关替莫唑胺作为一线药物治疗的内容介绍和相关解读。本文作者再次对指南内容概述节译笔记，试图将刘文节略的指南部分还原，以补充反映在难治性垂体瘤方面除使用替莫唑胺外的其他治疗进展的全貌。由于本人才识有限，翻译中错漏难免。读者具体临床使用指南时，请核对原文。敬请包涵！
●指南概要 指南主要针对的是难治性垂体瘤（aggressive pituitary adenoma）的诊治。 指南指出，大多数垂体瘤通常容易经过手术或药物得到治疗。然而，其中一小部分垂体瘤，经标准的药物治疗无效，会出现多处局部的复发，属于难治性垂体瘤（aggressive pituitary tumours）。 指南系统评价14项单臂队列（single -arm cohort）研究，（共116例垂体瘤患者），其中11个使用替莫唑胺(temozolomide)治疗，（共106例垂体瘤患者），47% (95%置信区间CI36-58%)患者服用替莫唑胺治疗有效。 指南建议： （i）难治性垂体瘤患者应由内分泌专家、神经外科专家、垂体病理专家、神经放射影像专家、放射肿瘤专家、和肿瘤内科专家等多学科专家团队（MDT）共同诊治； （ii）需要包括垂体激素的和肿瘤增殖性标志物的病理组织学分析， 以确切分类； （iii）在标准化治疗无效后，替莫唑胺是难治性垂体瘤的一线（first-line ）药物治疗；在3个周期治疗后评估替莫唑胺是否对患者有效； （iv）对替莫唑胺作为一线药物治疗有效的患者，建议继续治疗总共至少6个月。 指南还对替莫唑胺治疗后复发，对替莫唑胺治疗无效的难治性垂体瘤患者提出了建议。 ●难治性垂体瘤诊断 R2.1.1指南指出，难治性垂体瘤是指：放射影像上属侵袭（invasive）性生长的肿瘤，且通常快速生长，或临床上虽经最佳的（手术、放疗和常规药物）标准化治疗后，肿瘤继续生长的垂体瘤； R2.1.2指南建议主要通过磁共振量化垂体瘤的直径、侵袭范围，增长情况； R2.1.3指南建议结合完整的内分泌实验室检查结果； R2.1.4有局部体征、异常生化和影像表现的难治性垂体瘤患者，需要筛查全身是否存在转移灶。 ●预测难治性垂体瘤生长趋势 R2.2.1指南建议的方法，需要对所有垂体瘤进行组织病理学分析，包括垂体激素的痕迹免疫检测(minimum immunodetection)和Ki-67增殖指数的测定。当Ki-67指数≥3%时，需要进行p53免疫检测和有丝分裂计数（mitotic count）。 R2.2.2在病人的临床病史（clinical context）中需要注明病理组织学的诊断结果。 R2.2.3对于年轻时起病、有垂体或内分泌肿瘤家族史的难治性垂体瘤患者，建议行种系基因测试（germline genetic test）。 ●难治性垂体瘤的手术治疗 R3.1.1指南建议咨询手术经验丰富的神经外科医生讨论手术，以降低手术风险。 手术甚至可做到全部切除肿瘤肿瘤，但要兼顾安全性。手术的致死致残率与主刀医师的经验直接相关。通过更宽泛的暴露和使用内窥镜技术增强直视下可到达肿瘤区域的能力，会有助于更大范围地手术切除累及海绵窦、鞍旁结构的难治性垂体瘤。开颅入路有利于切除累及鞍上的肿瘤。即便患者已经历过先前的数次手术，无法大部切除肿瘤，仍可以考虑通过手术解决急性视交叉受压、急性视力减退、严重的顽固性头痛、以及有助于控制过度的激素分泌。 R3.1.2对于个体化的治疗策略，是否进一步再手术，需要咨询有经验的神经外科专家，多学科团队共同制定具体患者的治疗方案。
R3.2.1 指南建议对于手术后复发的垂体瘤（不管是手术后的无功能垂体瘤或是手术和标准化药物治疗的分泌型垂体瘤）均需进行放射线治疗。
放射线治疗可以达到治疗后长期控制肿瘤生长的目的，需要建议所有难治性垂体瘤患者接受放射线治疗。尽管关于相当难治类型的垂体瘤的资料极其有限，治疗难治性垂体瘤常规外放疗（EBRT）和立体定向放射外科（SRS）均为垂体瘤的很有效的治疗手段。 EBRT通常分25-30次，总剂量45-54Gy。 立体定向放射外科（SRS）治疗，属单次剂量（single-dose）照射治疗，一般边缘剂量12-14Gy，中心最大剂量16Gy。如果单次照射会损伤视觉通路，为保护视觉通路路，会采取大分割放射外科治疗（fractionated SRS，F-SRS ）。 F-SRS一般为总剂量25Gy，分5次治疗。 放射线治疗是通过采取不同的技术手段和辐照剂量进行治疗，并通过不同的影像学方法进行评估肿瘤体积变化，取得治疗的有效率，从而可以加以比较。 放射外科（SRS）治疗后效果好的，多为年龄在50岁以上，肿瘤体积小于5毫升的患者，且患者既往无放疗史。 对于放疗后复发的患者，需要按放射肿瘤学专家建议，结合先前的放射治疗的靶区范围和照射剂量，分析决定能否对复发病灶合适地补量放射治疗。 选择放射线治疗时，需要平衡考虑到潜在发生的放射副作用。对于普通的垂体瘤，进行放射线治疗的指证应该严格掌握，但对难治性垂体瘤的放射线治疗，尽管发生放射副反应的几率与普通垂体瘤的大致相仿，所作的放射治疗的利害权衡就完全不同。 最常见的放射线治疗后长期的并发症是，单个或多个激素轴的垂体功能低下。只要随访时间足够长，就会发现，几乎每个患者接受放射线治疗后，都会发生垂体功能减退。需要教育指导患者终生定期检测，及早发现垂体功能低下。 垂体功能低下会导致过早死亡。其他放射治疗并发症还包括血管损伤、血液动力学改变。放疗也会诱发恶性脑肿瘤(RR=3.3)和脑膜瘤（RR=4.1）的风险，而30岁以前接受放射治疗，诱发恶性脑肿瘤(RR=14.1)和脑膜瘤（RR=7.6）的风险更高。已有的文献报道中，放疗后15-20年内出现继发颅脑肿瘤的绝对风险比率据测算为1-3%。放疗30年后出现继发颅脑肿瘤的风险比率为5%。 EBRT治疗对视路损伤的比率相对较低，放疗后10年视路损伤率为1%, 放疗后20年视路损伤率为1.5%。而许多文献报道中，SRS治疗后颅神经功能受损的比例<5%。视觉通路受照剂量应在8-12Gy以内。 R3.3.2 指南建议，对于病理标志物（Ki-67指数、有丝分裂计数、 P53免疫检测）强烈提示临床上侵袭性（invasive）垂体瘤的术后残留属难治性垂体瘤时，进行辅助放射线治疗。 而放射线治疗被广泛认为可以降低垂体瘤复发的风险，但由于缺乏随机性研究，其真正的效果是很难量化的。放射线治疗的结果需要同未完全切除的垂体瘤的自然进展过程相对比。垂体瘤全切除术后，术后5年内复发率估计≤5%，术后10年复发率10 - 25%。一项研究比较来自两个中心的NFA患者术后结果，其中一个中心例行放射治疗（RT），另一项很少采用这种方法。对无进展生存率作对比，接受RT治疗的患者治疗后5年、10年和15年的无进展生存率分别都为93%，而未接受有RT的患者的无进展生存率则分别为68、47和33%。针对具有肿瘤复发高风险和/或肿瘤进展的患者，符合放射治疗的适应证时应加以建议治疗。 R3.2.3 指南建议，需要根据垂体瘤的大小、位置、既往放疗史和既往放疗照射剂量、以及病理表现，咨询放射肿瘤专家，针对不同放射线方法的异同，选择个体放射治疗方案。
需要有经验的放射肿瘤学家，对实施的照射剂量进行最后评估和确认，从而确定存在的潜在的放射副作用发生的风险。放射外科治疗SRS适用于瘤体直径小于3厘米，瘤体边缘离开视交叉至少3-5毫米的垂体瘤。否则，分割外放射治疗EBRT可能是唯一的选择。此外，对于肿瘤形态不规则，局部呈弥漫性浸润，瘤体累及鞍上或侵入脑干的难治性垂体瘤，应该首选外放射治疗EBRT，以避免正常组织受到过高剂量照射而出现放射损伤。 相比疗程需要数周，且每个工作日都要进行的外放射治疗EBRT,放射外科SRS的单次治疗给患者带来更多便利。值得注意的是，对于分割外放射治疗EBRF和放射外科治疗SRS，没有开展过对照研究。放射外科治疗SRS作为针对为既往有分割外放射治疗（EBRT）史的，且生长活跃的复发的垂体瘤患者的挽救性治疗手段，有几个小规模的研究报道，指出具有一定的疗效。 高分辨率成像下立体定向引导的EBRT，可以非常精准地实施对肿瘤的辐照也越来越多地被应用与临床。有不同的模式可供选择来提供放射线治疗，包括直线加速器，（例如LINAC和最近出现的，无框架的、采用机器人摆位、并实时图像追踪的射波刀Cyberknife）、多源钴60治疗设备(如伽玛刀)和粒子束加速器(由于成本高昂而应用受限)。虽然可能会存在使用一种治疗技术模式比使用另一种技术模式具有一些理论上的优势，但另一方面，所作决定往往取决于医院治疗中心所具备的设备条件。 3.3垂体瘤的药物治疗 R3.3.1指南建议，根据目前的所有相关指南，应按照标准的药物治疗的最大耐受量治疗，以控制肿瘤的生长。 ○催乳素瘤 在催乳素瘤治疗中，目前最有效和最易被耐受的药物，是卡麦角林（Cabergoline）。对于大多数催乳素瘤患者，每周服用卡麦角林≤2mg，就能使催乳素恢复正常，且肿瘤体积缩小。男性、肿瘤侵袭性生长、巨腺瘤（直径>4厘米）与卡麦角林疗效差有关。可以通过每1-3个月增加0.5毫克卡麦角林，直到每周3.5毫克，增加每周的药物剂量控制肿瘤。但一些大的垂体瘤对多巴胺受体激动剂非常敏感，而有些催乳素瘤则对药物治疗反应迟缓，但最后都能被同样剂量的卡麦角林控制。少数患者，催乳素水平恢复正常，但肿瘤体积却未见缩小，其中机制尚有待阐明。
○肢端肥大症 促生长激素肿瘤表达生长抑素受体，主要是SSTR2和SSTR5，以及少量的SSTR1和SSTR3。目前已经有第一代（兰瑞肽lanreotide、奥曲肽octreotide）和第二代（帕瑞肽pasireotide）生长抑素类似物，用于治疗肢端肥大症。有研究报道，兰瑞肽能使43.5%的患者胰岛素样生长因子IGF-1恢复正常和降低GH水平至GH<2.5μg/L。也有报道，奥曲肽能使19%的患者，帕瑞肽能使31%的患者IGF-1恢复正常和降低GH水平至GH<2.5μg/L。文献中，生长抑素类似物能使20%的患者肿瘤体积缩小超过25%。索马杜林（Lanreotide Autogel）的注册重点研究（PRIMARYS study)中，63%的巨腺瘤（95%CI 52.0-72.9%）肿瘤体积缩小20%。奥曲肽也有类似使肿瘤体积缩小的作用。使用生长抑素类似物治疗中有1-2%的患者肿瘤体积增大，与难治性垂体瘤的增长活跃的肿瘤习性有关。 培维索孟(Pegvisomant)，是生长激素受体拮抗剂，结合不同的临床环境，能使63%或93%的患者的IGF-1水平下降，但对缩小肿瘤体积无甚效果。对于使用生长抑素类药物部分有效的患者，联合使用培维索孟，可以使大多数患者的IGF-1正常化。尽管单独使用多巴胺受体激动剂、或联合生长抑素类似物或培维索孟，有潜在的效果，尚无前瞻性的研究能证明，对于未经选择或未接受过药物治疗的患者，这样的药物治疗方案会存在作用。 ○库欣病 促肾上腺皮质激素腺瘤表达生长抑素受体SSTR5，少量表达SSRT2和多巴胺受体。帕瑞肽是目前唯一被批准用于库欣病的靶向药物。在一个有162例库欣病研究中，帕瑞肽能使26%的患者的尿皮质醇(UFC)降至正常。关于药物对肿瘤体积大小的影响的资料甚少。多巴胺受体激动剂尚未能证明对促肾上腺皮质激素腺瘤的生长有作用。 ○促甲状腺激素腺瘤 促甲状腺激素腺瘤有SSTR2的高表达，90%以上的促甲状腺激素腺瘤对生长抑素类似物敏感。73-100%的患者恢复正常的甲状腺机能，20-70%肿瘤体积缩小。使用多巴胺受体激动剂治疗TSH腺瘤，腺瘤的分泌和肿瘤的缩小是多变的。最好的治疗效果见于甲状腺素/催乳素混合腺瘤。 ●标准化药物治疗后耐药 ○多巴胺受体激动剂 多巴胺受体激动剂完全耐药，是指约有10%的催乳素巨腺瘤，卡麦角林每周剂量增加到3.5毫克，仍无法使催乳素水平恢复正常，肿瘤体积缩小也低于50%。多巴胺受体激动剂耐药的催乳素瘤常为催乳素巨腺瘤，也可能具有高血管生成性和高增殖性。耐药的垂体瘤常为多巴胺D2受体和雌激素ER受体低表达。此外，当卡麦角林剂量增高到每周11毫克，大多数病人的催乳素水平都恢复正常。从而提示对于难治性催乳素腺瘤患者应使用最大耐受量的多巴胺受体激动剂。 ○生长抑素类似物 耐药的肢端肥大症患者，是指有不到10%的肢端肥大症患者，无生化指标和肿瘤大小方面治疗有效的表现。对相关分子水平的作用机制知之甚少。提出过的几个机制，如：有缺陷的表达或生长抑素受体的遗传改变；或信号传导受损；以及SSTR2 mRNA、蛋白表达和奥曲肽降低生长激素水平的效用间的关联。然而，已发现个体肿瘤之间存在明显的差异，一些高SSTR2的肿瘤可能对生长抑素类似物不敏感。来自芳基烃交互蛋白质基因(AIP)突变载体的垂体生长激素腺瘤对SSTR2类似物不敏感，近期文献表明膜性SSTR2a被抑制，SSTR5表达和对帕瑞肽的敏感对于有丰富AIP以及缺乏AIP的肿瘤效用类似。 3.4侵袭性垂体肿瘤的药物治疗 难治性脑垂体瘤通常对治疗非难治性垂体瘤的标准药物治疗方法不敏感。然而，对于出现转移的个体垂体瘤患者来说，有报道，2例催乳素腺瘤患者使用溴隐亭，1例恶性促甲状腺素垂体瘤使用高剂量奥曲肽，使用非细胞毒性药物至少能短暂地减少肿瘤负荷。标准的药物治疗不能控制难治性促性腺激素腺瘤/ 无功能垂体肿瘤的肿瘤生长。 难治性促肾上腺皮质激素垂体瘤患者的发病率和死亡率与过量皮质醇分泌有关。给患者使用降低肾上腺皮质激素合成的药物的剂量，其目标是希望达到欧洲皮质醇值的正常标准（eucortisolism）。帕瑞肽治疗难治性促肾上腺皮质激素垂体瘤尚无相关经验报道。1例促肾上腺皮质激素垂体大腺瘤患者行双侧肾上腺切除术后，ACTH水平降低，鞍上肿瘤持续缩小。另有8例患有Nelson’s综合征的患者，帕瑞肽对肿瘤体积缩小有些许作用，但大多数患者ACTH水平有所下降。(Daniel等， Endo 2016摘要, OR 18-5)。在最近的一份报道中，有3例难治性不典型垂体巨腺瘤患者，其中之一属垂体腺癌，帕瑞肽临床上治疗无效。3例停用替莫唑胺TMZ后复发的促肾上腺皮质激素垂体腺瘤患者，帕瑞肽治疗无效。有几个关于促肾上腺皮质激素垂体瘤的报道，患者行双侧肾上腺切除术后，且使用类固醇生成抑制剂后达到欧洲皮质醇正常标准，垂体瘤仍继续生长。相关风险似乎在垂体大腺瘤和难治性促肾上腺皮质激素垂体瘤患者人中更高。在何种程度上，双侧肾上腺切除术是否会触发难治侵袭的生长行为仍然属于未知。促肾上腺皮质激素垂体瘤本身的生物学特点可能是肿瘤持续增长的主要的决定因素。没有足够的证据来推荐或反对推荐对于药物治疗、手术和放射治疗难以控制的皮质醇水平明显异常增高的难治性促肾上腺皮质激素腺瘤患者使用双侧肾上腺切除术。
●化疗 R3.4.1指南建议，使用替莫唑胺单药作为一线药物治疗发现有肿瘤进展生长的难治性垂体瘤。 2006年第一次报道4例难治性垂体瘤使用替莫唑胺（TMZ）治疗。这些病例报告发表后，随后就出现了许多病例报告，其中大多数患者报告肿瘤缩小。然而，这种显著的效果可能是出版物偏倚（publication bias）。2010-2016年期间出版的，每项研究中至少有3名患者的11项研究中，总共包括106名患者，其中34人患有垂体腺癌，治疗方案每4周一个周期，替莫唑胺150-200毫克/m2/天，连续5天。两项研究的日程方案略有不同。治疗的持续时间通常没有明确说明。尽管各种垂体瘤类型的患者都混杂其中，以及不同的患者治疗日程方案和影像检查步骤各异，反应比率（定义为部分或整个肿瘤缩小的患者百分比）大体相似，有报道有47%(95% CI 36-58)的患者出现瘤体积缩小。关于难治性垂体肿瘤的大型欧洲内分泌协会ESE的调查（未发表的ESE调查)中在156个被评估的患者中37%的患者观察到同样的疗效。临床上替莫唑胺治疗功能型垂体瘤比无功能垂体瘤效果要好。已发表的的资料表明,，原发的难治性促肾上腺皮质激素腺瘤和Nelson’s综合征患者使用替莫唑胺治疗的效果与此相符。总而言之，13例，5个垂体腺癌和8例难治性垂体瘤患者，出现瘤体整体缩小，，占治疗的全部患者的5%（未发表的ESE调查，私下个人沟通)。
应该注意的是没有头-对-头（head-to-head）的将替莫唑胺与其他治疗进行比较的研究。然而，考虑到这种情况，（自然缩小不太可能发生），有理由值得推荐使用替莫唑胺治疗理由是文献显示相当一部分病人治疗后又积极的效果。使用其他治疗未能获得类似的效果。 替莫唑胺与其他药物联合治疗 在一项有关使用替莫唑胺前先使用卡培他滨(capecitabine)治疗（CAPTEM）的研究中，在4例促肾上腺皮质激素腺瘤患者中，其中1例是垂体腺癌， 4例都出现了长时间的局部效应。在对裸细胞系（NETcell lines）的研究中，作者发现与单独使用替莫唑胺相比，替莫唑胺与之前使用的卡培他滨（capecitabine）会引起协同性的细胞凋亡作用。4名患者中对3名患者的O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT)水平进行检测，3人的MGMT检测水平值都是低的， 可能由此促成药物的效果。还有一些人在替莫唑胺但要治疗后无效，或在使用替莫唑胺单药治疗后，起初肿瘤有所缩小，但后续肿瘤又继续进展增大，增加卡培他滨capecitabine治疗，但并未观察到增强的效果。 在ESE调查中，有6例报道联合替莫唑胺作为一线化疗治疗：卡培他滨3例，贝伐单抗1例，萨力多胺（thalidomide）1例，和卡氮芥BCNU1例（未发表的ESE调查）。6例中2例（1例贝伐单抗，1例卡培他滨）有部分效应，2例（卡培他滨，萨力多胺）显示瘤体稳定，2例(卡培他滨,卡氮芥BCNU)瘤体进展。在目前这个阶段，替莫唑胺联合其他化疗药物改善疗效的作用尚未得到证实。 帕瑞肽Pasireotide和奥曲肽octreotide已经被用于与替莫唑胺联合治疗少数难治性垂体瘤患者。由于报道的个案数目太小，生长抑制素类似物在治疗效果的作用尚难以确定。 R3.4.2指南建议，在替莫唑胺治疗头3个周期后，如果出现影像上的肿瘤进展，应予停药。 一般来说，在3-6个月内观察到替莫唑胺的作用，同时出现检测内分泌指标下降和瘤体积缩小。 R3.4.3指南建议，使用标准化的剂量方案为，每28天为一个治疗周期，150-200mg/m2,连续5天。 在大多数关于难治性垂体瘤/垂体腺癌的报道中，替莫唑胺按周期使用，150-200 mg/m2，连续5天，28天为一个周期，被称为“标准治疗方案”。在第一个周期，使用150 mg/m2/天，如果未出现治疗副反应，后续周期剂量增加到200mg/m2/天。在胶质母细胞瘤治疗中，替莫唑胺先按每天75 mg/m2与放射治疗结合连用6周时间，接下来是6-12个月的'标准疗法'，又称作“（同步放化疗）Stupp方案”。连续加药,50 mg/m2或剂量密集（dose-denseregimens）的方案，50 mg/m2 ，7/14天，或21/28天，在难治性垂体瘤和其他恶性垂体瘤治疗中都有尝试，假设长时间的大剂量治疗最终会耗尽MGMT的存储，从而提高替莫唑胺的治疗效果。然而，在单纯的胶质母细胞瘤中，剂量密集方案的 时间安排的结果与标准疗法的效果相似，但副作用更大，尤其是严重的中性粒细胞减少。 没有对难治性垂体瘤患者使用不同剂量时间疗程方面的比较研究。在ESE调查中，93%的患者接受了标准治疗剂量，6例使用“Stupp方案”，其中2例使用持续剂量方案和1例使用剂量密集方案（未发表的ESE调查报告）。值得注意的是，目前为止，没有任何关于比较不同剂量日程表的作用的研究。推荐的特定剂量是是实用的，因为关于使用不同剂量日程的经验太少，无法建议在标准剂量中所作变化。 R.3.4.4指南建议，药物治疗期间，应监测血象、肝功能、和临床密切观察避免潜在的药物副作用发生。 替莫唑胺是一种以门诊为基础的口服化疗药物。一般耐受良好。报道的不良反应≥10%。相关信息主要是基于替莫唑胺在恶性胶质瘤患者中的使用经验。药量密集（Dose-denseregimes）与骨髓毒性增加有关。 在替莫唑胺所治疗的难治性垂体瘤患者中，疲劳是最常见的副反应，60%的患者会发生。在一组24例患，报告药物不良反应率为54%。大多数都是轻微的，与31例的报道和40例先期报道的结果类似。三分之一左右替莫唑胺治疗的垂体瘤和其他肿瘤患者中出现恶心/呕吐。在标准治疗方案的第1-5天，推荐预防性使用止吐疗法（如：昂丹司琼ondansetron）。重要的是，有报道31%的患者出现骨髓抑制。通常通过减少剂量或延缓治疗周期以便允许病人继续治疗。 应在此获得完整的血液学资料 在标准的28天的替莫唑胺的治疗周期的第22天，进行全血象检测， 在新的治疗周期开始之前，并每周重复一次,直到中性白细胞计数超过1.5 x109/L, 血小板计数超过了100 x109/L。补充表7列出由药厂商家推荐的出现副反应后减少剂量和停药的界限阈值。 在3个已发表的大的垂体队列研究和ESE调查报告中，总共有190例患者，29例（15%）由于药物副作用而停止替莫唑胺治疗。（15例全身乏力，6例恶心，3例血象异常，患者停止了TMZ的报道。因头痛/浮肿/高血压、肾上腺危象、真菌性败血症，肝功能检查（LFTs）异常和听力下降各1例。非垂体瘤的肿瘤患者的报道中，另有1例患者听力丧失已经被报道。在其他发表的垂体瘤病例报道中，脑转移灶内出血是严重血小板减少症的并发。1例患者在开始联合替莫唑胺治疗时，酮康唑对肝脏毒性的合并症出现。在更广泛的文献检索中，也有报道罕见的过敏性肺炎病例，史蒂文斯-约翰逊综合征（多形性皮肤红斑）和瘀胆型肝炎。考虑到偶尔出现的肝功能异常、肝炎和肝细胞疾病的报道，特别是在合并使用对肝脏有毒性的药物的情况下，建议进行定期检测肝功能。替莫唑胺药厂说明中建议在第一个周期的中间，在每个后续周期开始之前和治疗中止后2-4周，检测肝功能基线值，。 在接受替莫唑胺治疗多年后，有报道出现血液恶性肿瘤；然而，在药品上市后的监视中，绝对风险非常低（每10 000例接受治疗患者中<1人）。患者替莫唑胺化疗期间同时接受放射治疗、促肾上腺皮质激素腺瘤（库欣病）和剂量密集方案是增加感染风险的危险因素，尤其是卡氏肺囊虫病肺炎（Pneumocystis pneumonia）。 在上述情况时，或者有显著的淋巴细胞减少加重，建议预防性使用复方新诺明（trimethoprim-sulfamethoxazole）或戊烷脒（pentamidine）。 R3.4.5指南建议，对于肿瘤增长迅速的患者，应将替莫唑胺与放疗或再程放疗相结合。 在“Stupp模型”（2005）中，胶质母细胞瘤的患者是按替莫唑胺一个月内75毫克/m2/天，同时6周的分割EBRT，再以替莫唑胺单药治疗，使用150-200 mg/m2的5/28天周期方案6个月。这个药物治疗时间表是基于实验数据显示替莫唑胺有放射增敏作用。Stupp模型已经在少数垂体瘤患者中使用。文献中，总共有17例报告，有效率是76%。，高于单药替莫唑胺的报道。然而，有些病人既往未行放射治疗。在一项意大利多中心研究中，27/31例患者（87%）接受了放射治疗。除了3例接受替莫唑胺同步放疗的患者，在放射治疗之后或在放射治疗后一个月的时间里，肿瘤有复发。在最近发表的病例报道中，一例垂体癌患者使用替莫唑胺联合贝伐单抗同步放射治疗。之后使用替莫唑胺单药治疗增加了12个周期，肿瘤达到完全缩小，并持续了5年。 总而言之，替莫唑胺与放射治理同步进行，能从中获益。然而，由于循证依据的低等级，尚无法建议其作为一线治疗常规使用。 R.3.4.6指南建议，神经病理专家进行免疫组化评估MGMT(O6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶)。高MGMT表达提示替莫唑胺药物治疗无效，也许存在例外。 对替莫唑胺敏感的预测因子 -MGMT 替莫唑胺，将一个甲基插入到DNA碱基，主要是鸟嘌呤。一个内生DNA修复蛋白质，O(6)-methylguanine甲基转移酶(MGMT)可以移除这个甲基，从而有可能抵消替莫唑胺的细胞毒性作用。存在低MGMT表达式之间的关联，通过MGMT启动子甲基化而出现基因沉默，以及在胶质母细胞瘤中对替莫唑胺治疗产生反应。MGMT状态作为替莫唑胺治疗难治性垂体瘤的预测因素的价值尚不太清楚。垂体瘤中基因的甲基化的催化作用较少发生。以基于聚合酶链反应（PCR）的实验方法测得的MGMT与替莫唑胺的效应间没有联系。可能涉及独立于甲基化催化作用的调节MGMT表达式的机制，但实际原因尚不清楚。垂体瘤的大多数的研究使用了MGMT的免疫组化SP法测定（ IHC）。程度染色被任意划分为三类，低（细胞核染色小于10%），中（细胞核染色10%-50%）和高（细胞核染色50%），或者低<10%，中间10%-90%和高>90%以上。 已经有102例个体患者的报道替莫唑胺的效应与MGMT的状态（由IHC决定）的关系，在99例患者中均有相同染色的。总的来说，MGMT的低含量主要与替莫唑胺的积极效应有关，高MGMT会缺乏效应，很明显，没有效应也可能发生在MGMT表达很低。瘤内非均质性，和非标准化的IHC方法，以及表达标准，很可能会影响MGMT表达和替莫唑胺效应之间的关系。 由于缺乏其他有效的难治性垂体瘤治疗方法，和对MGM的经验有限，可能会考虑高MGMT表达的患者进行替莫唑胺治疗的试验。 —DNA失配修复（mismatch repair ，MMR）蛋白 其他MMR失配蛋白（MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）的表达可能对替莫唑胺细胞毒性作用很重要。在一项对13例难治性性垂体瘤患者的研究中，完整的MSH6但MGMT水平不低，被发现是对替莫唑胺有良好反应的预测指标。没有研究其他的失配蛋白。据报道1例不典型催乳素瘤MSH6缺失发生在进展成垂体腺癌的过程中，从而导致对替莫唑胺治疗的耐药。这个患者的MGMT始终处于低水平。在其他研究中，MSH6，MLH1，MSH2和PMS2没有能预测出替莫唑胺的作用。
—细胞增殖和p53标记 肿瘤增殖标记（Ki-67，有丝分裂数）和p53表达没有被证明是有用的替莫唑胺治疗有效的预测因子。 R.3.4.7在头三个周期替莫唑胺作为一线药物治疗后，如果观察到继续治疗存在效果，应持续治疗6个月以上。替莫唑胺治疗期间，肿瘤继续快速进展，指南建议试用其他的细胞毒性化疗药物治疗。替莫唑胺治疗后有效，但又复发的患者，可以再用三个周期的替莫唑胺治疗。 在胶质母细胞瘤的患者中，基于6个月的治疗方案，标准治疗持续时间为6-12个月。然而，在一些患者中，基于良好的耐受性和效果，治疗能持续好几年。在关于垂体瘤的文献中，替莫唑胺第一疗程的治疗持续时间是各不相同的。而中断治疗的理由通常不被报道。中断治疗后后续随访时间从2个月到33个月不等。在ESE调查中，平均治疗时间为9个月，范围在1-36个月，中断替莫唑胺治疗后平均随访时间为21个月，四分间距范围是11-42个月（未发表的ESE调查）。通常，治疗持续时间是预先确定的，基于起病时当地的治疗方案。就目前所获得的观察资料，尚难以回答是否延长患者的治疗时间就能获得持续的缓解。很明显，随着观察时间的延长，病灶缩小的患者的数量也会越来越少。在北欧多中心研究中，在中断替莫唑胺治疗后的32个月，有效果的患者的比率从48%下降到33%。在法国多中心研究中，持续有效的患者百分比从中断替莫唑胺治疗时的51%下降到16个月（0-72个月）后最后一次随访时的45%（0——72）。替莫唑胺药物停用后，中位无复发时间为30个月（18-51个月）。平均存活时间在治疗有效的患者中为44个月（42-无穷大），治疗无效的患者中为16个月（9-25个月）。在意大利对31名患者进行的多中心研究中，整个队列中2年无进展生存率为48%（95%CI30%-66%）。在ESE调查中，替莫唑胺治疗持续时间有效的患者、病情进展的患者和病情稳定的患者，分别为13.1（95%CI 11.3-14.9），5.7（CI 4.7-6.7）和10.6（CI 8.5-12.3）个月， (未发表ESE调查)。因为很可能治疗有效的患者会持续治疗很长一段时间，而出现药物副反应的患者治疗时间会较短。不能由此得出因果关系的结论。 R.3.4.8在替莫唑胺治疗中，肿瘤快速进展的患者，指南建议进行试验。使用其他全身细胞毒性药物治疗。考虑到存在各种各样的已经报道的化疗药物，指南不能建议一个特定的治疗方案。 ●其他细胞毒性药物作为一线治疗药物 从历史上看，各种细胞毒性药物已经被用于治疗脑垂体瘤/癌，其中洛莫司汀（CCNU）结合5-氟尿嘧啶（5-FU），基于药物穿透血脑屏障的能力，是最为常用的。所有的证据都是基于病例报告。没有关于肿瘤完全缩小的报道，但是在一些肿瘤中，确实有部分肿瘤缩小，通常是一过性的，和/或肿瘤未增大，。在一组7例功能型垂体肿瘤患者（其中4个垂体腺癌），用CCNU/5-FU治疗，1例患者出现一过性的有效作用，是个局部难治性催乳素腺瘤患者。2项有关难治性生长激素腺瘤的病例报道中，1例使用阿霉素（doxorubicin）联合洛莫司汀CCNU治疗，1例使用甲氨蝶呤（methotrexate）联合5-氟尿嘧啶，部分瘤体缩小。1例巨大的催乳素腺瘤，侵袭脑组织，经过4个疗程CCNU，甲基苄肼（procarbazine），以及依托泊甙（etoposide）联合治疗后，患者视力改善，肿瘤生长得到控制。患者状态持续12个月后，发现肿瘤进展，再用上述药物治疗无效。2例报道对促肾上腺皮质激素垂体瘤，顺铂（卡铂）-依托泊甙（cisplatin (carboplatin)–etoposide）联合化疗，发现有部分瘤体缩小，但只持续有限的时间。1例促肾上腺皮质激素垂体腺癌，4个疗程的环磷酰胺（cyclophosphamide） ，阿霉素（adriamycin）和5-氟尿嘧啶(5-FU)联合治疗，保持全身性转移病灶的稳定达3年。1例TSH腺癌患者，联合环磷酰胺，5-FU和阿霉素治疗，缩小50%转移性肺病变，作用持续数月。联合使用顺铂（cisplatin），甲基苄肼（procarbazine），洛莫司汀（lomustine ,CCNU）和长春新碱（vincristine），用于3例转移性催乳素腺瘤患者的治疗无效。 在欧洲内分泌协会ESE的调查中，细胞毒性因子被用作6例难治性垂体瘤患者的一线治疗药物。（2例使用洛莫司汀；2例使用依托泊甙；2例使用卡铂或者顺铂，联合依托泊甙治疗）（ESE未发表的调查）。其中1例使用卡铂联合依托泊甙，瘤体出现部分缩小；另1例，使用洛莫司汀单药治疗；其余4例肿瘤继续进展。在使用依托泊甙治疗的病例中出现明显的副作用，包括血象减少和恶心/呕吐。 R3.4.9对替莫唑胺治疗有效再复发的患者，指南建议进行第二次3个周期的替莫唑胺治疗。
●第二次尝试使用替莫唑胺（单药或联合其他药物） 对于起先使用替莫唑胺治疗有效，但治疗中止后，肿瘤复发或进展的患者，第二次替莫唑胺治疗的经验很少。 (未发表的欧洲内分泌协会ESE调查报告中)，有6项研究报告，总共16个病人。在15名患者中，替莫唑胺单药治疗，另一例患者再联合其他药物。1例部分缓解，2例病情稳定，13例病情进展。
●潜在的靶向药物治疗 Raf/MEK/ERK信号传递通路和PI3K/Akt/mTOR信号传递通路，是垂体瘤的调控通路。临床预试验研究和临床研究表明新的靶向疗法可能有助于控制垂体瘤的生长。然而，5例难治性垂体瘤或垂体癌患尝试者使用依维莫司（everolimus）治疗，未获成功，肿瘤继续进展。 有一些证据支持使用酪氨酸激酶抑制剂靶向针对血管内皮生长因子受体VEGFR通路治疗垂体瘤。拉帕替尼（lapatinib,指南原稿中为Lapatanib）（n=5），舒尼替尼（n=1）和埃罗替尼（n=1），已在一线或二线治疗中进行过尝试。除了一例外，其余都出现肿瘤进展，例外的1例，是催乳素瘤，使用拉帕替尼后表现出些许肿瘤皱缩（未发表的欧洲内分泌协会调查）。 最后，血管内皮生长因子VEGF靶向治疗（贝伐单抗bevacizumab）在一些患者中尝试并获得成功。Ortiz报道，1例44岁男性，患有静默型促肾上腺皮质激素垂体腺癌（silent corticotroph pituitary carcinoma），获得肿瘤长期稳定。2例患者在替莫唑胺治疗后病情进展，贝伐单抗作为单药治疗，作为二线药物使用（未发表的欧洲内分泌协会调查）：1例，3个月后有部分效果，而，另1例，表现稳定。还有1例将贝伐单抗作为三线药物治疗后仍出现肿瘤进展。3例患者，贝伐单抗也被用于联合替莫唑胺二次治疗，其中1例部分有效（未发表的欧洲内分泌协会调查）。
●肽受体放射性核素治疗（PPRT） 生长抑素受体（类型SSTR1、SSTR5和SSTR2）在不同的垂体瘤亚型中被广泛表达。此外，脑垂体吸收68镓-轮环藤宁-乙二胺四乙酸-奥曲肽(68 Ga-DOTATATE)或其他放射性标记的生长抑素类似物，已经在PET/CT上得到证实，由此表明PPRT和治疗神经内分泌肿瘤，如垂体转移瘤类似，可作为垂体瘤的治疗选择。文献中报道了PPRT治疗14例难治性垂体瘤（催乳素瘤（n=5例），促性腺激素腺瘤（n=3例），促肾上腺皮质激素腺瘤（n=2例），生长激素腺瘤（n=3例）和生长激素催乳素混合腺瘤（n=1例））。通过奥曲肽显像（octreoscan）或68 镓-DOTATATEPET/CT评估肿瘤摄取。有4例患者使用111铟（Indium）- DPTA奥曲肽治疗，4例患者使用177镥Lutetium- DOTATATE，3例使用90钇Yttrium-DOTATOC和3例使用177镥（ Lutetium） DOTATOC治疗。患者接受2 – 4个周期的治疗。其中2例表现出肿瘤明显的肿瘤缩小，1例未出现激素变化。3例患者病情稳定，其中2例随访1年和3.5年。9例在治疗时或治疗结束后不久出现肿瘤进展。 3.5转移性病变的局部治疗 R3.5.1指南建议，对出现孤立转移灶的患者，考虑根据系统治疗的需要个体化的决定局灶治疗（loco-regional therapies）。 存在异位局部低负荷局部病灶，如骨和/或肝转移，的患者，指南建议考虑局灶治疗（loco-regional treatment approach）。相关措施包括腹腔镜手术切除单发的淋巴结转移，聚焦外放射治疗和/或各种肝脏定向治疗方法，如化疗、或冷冻、或栓塞、或放射治疗、或微波消融术等，治疗肝部肿瘤转移灶。 ●难治性垂体瘤的治疗后随访 R4.1指南建议，每3-12个月使用MRI观察肿瘤生长速度和/或肿瘤的位置，瘤体与周围重要结构的毗邻关系的变化。 推荐使用MRI进行随访观察，但CT平扫可以评估颅底病变或发现瘤内钙化，有助于鉴别。影像检查的频度因人而异，一般每6-12个月一次，但需要考虑下列因素：（i）肿瘤以往生长的速度快慢；（ii）增殖的标记物；（iii）使用如替莫唑胺等积极的治疗方案。总之，在3个周期替莫唑胺治疗后（3个月），应进行影像随访。除了传统的MRI，CT作为随访影像的手段外，功能影像，包括脱氧葡萄糖(FDG)-PET和生长抑素受体(STTR)-PET有助于更好地疾病分期，和评估肽受体放射性核素治疗（Peptidereceptor radionuclide therapy，PRRT）的稳定性。 R4.2指南建议，应该每3-12个月，结合病史，全面评估内分泌指标。 通过如催乳素瘤、ACTH瘤等分泌型垂体瘤的生物标记可了解治疗效果，也有助于评估治疗效果。建议每3-4个月为基础测量生物标记。此外，治疗后出现垂体功能减退，尤其是放射线作用于垂体分泌功能，导致治疗多年以后出现垂体功能低下。建议对肾上腺、甲状腺、和性腺激素功能每年检测，如果出现激素水平减退的症状，检测周期还要相应缩短。 R4.3指南建议对难治性垂体患者，应终生随访。 从最初发现难治性垂体瘤后多年，快速 生长的肿瘤会发生演变和/或转化为垂体腺癌。治疗后并发症的进展也是经年累月的，如放射导致的垂体功能低下或放射后继发恶性肿瘤，都是需要经过许多年才会显现出来。所以需要对难治性垂体瘤患者终生随访。 ●特殊情况 a.儿童垂体瘤 垂体瘤在少儿和青春期发病比较少见。在儿童中，90%的垂体瘤属功能型垂体瘤，10%属无功能垂体瘤。垂体巨腺瘤在小儿人群中非常罕见，大多数为催乳素瘤和/或肢端肥大症。肿瘤属侵袭性，具有难治性的性质，也就是说，对多巴胺受体激动剂治疗和其他药物治疗有耐药性。儿童垂体瘤虽然极为罕见，已有报道，两名9岁的女孩被诊断垂体腺癌，患者肿瘤分别属裸细胞null cell(n = 1)垂体瘤和Crook细胞垂体癌(n =1)，且患者伴有肝脏、颅内及椎管内多发转移，从而导致患者虽经多方面治疗但仍然死亡。3例难治性催乳素瘤，诊断时患者年龄分别为13岁、14岁和16岁，(2例女孩和1例男孩)，其中一例13岁的女孩属难治性的库欣病。三个患者均分别经6个、12个和2个疗程替莫唑胺成功治疗。但上述病例缺乏后续随访的报道。尽管文献报道罕见和稀少，但相关建议可以有助于指导制定临床儿科患者的治疗决策。 b.老年垂体瘤 超过65岁的老年垂体瘤患者，临床上大多属无功能垂体瘤(NFPA)，虽然一般来说，老年垂体瘤的病理染色促性腺激素呈阳性。这个年龄段的垂体瘤多数属垂体大腺瘤，且生长缓慢，具有侵袭性的肿瘤。有报道，次全切除或部分肿瘤切除术后21%患者存在垂体瘤残留，但垂体瘤生长速度缓慢，另有报道比较老年和年轻患者的垂体瘤进展速度，结论也与此类似。老年垂体瘤患者行放射治疗或肿瘤药物治疗无绝对禁忌症。重要的是，对老年难治性垂体瘤和垂体腺癌的治疗决策时，需要兼顾考虑预期寿命和合并症。 老年垂体腺癌很少见，有关恶性的催乳素、促肾上腺皮质激素腺瘤或促性腺激素FSH腺瘤报道，或为单个病例报告，或为小组垂体腺癌报道。缺乏对老年侵袭性垂体瘤患者使用替莫唑胺治疗的经验。但有病例报告显示，老年垂体瘤对替莫唑胺治疗可能也会有同样的反应。(在未发表的欧洲内分泌协会的调查报告中)， 近期大组的研究中发现年龄因素并不能预测肿瘤对药物治疗反应的影响，与年轻患者对比，65岁以上的患者药物治疗的效果相同。 c.生育 没有特别针对关于使用替莫唑胺时指导生育的讨论，但总的来说，应和其他可以使用的化疗药物的相关建议一样。大多数难治性垂体瘤患者被多种手段广泛治疗，从而会影响到患者的生育能力。然而，生育疗法的改进(体外受精。IVF facilitation)让越来越多患有垂体瘤的患者得以怀孕，但其中没有一个是难治性垂体瘤患者。 在化疗期间和化疗之后都需要采取避孕措施。化疗后采取避孕措施的持续时间，女性是6个月，男性要1-2年。任何化疗都可能对性腺有毒性，从而产生某些相关风险。在生育年龄患者接受任何化疗以前，应告知其相关风险。使用替莫唑胺，男性会出现少精症，有时在替莫唑胺第一个周期后就会出现永久性的少精症，在开始使用替莫唑胺前就应建议实施精子冷冻保存。女性患者化疗引起的卵巢早衰的风险，显著地受患者自身年龄影响。建议患者咨询生育专家，讨论能否保存卵子、卵巢或胚胎。 d.妊娠 由于垂体瘤治疗技术(药物和外科治疗)的提高，以及随着生育治疗方法的改进，垂体瘤患者怀孕的越来越多。没有针对垂体瘤患者怀孕的具体研究。但最近有关妊娠期间垂体瘤治疗的综述，总的来说，对妊娠期间的治疗提供了有价值的建议。建议妊娠期间对患者密切追踪，大多数情况下，这么做是有利的。与怀孕前的自然病程相比，多数患者的妊娠不会加速肿瘤生长，尤其是治疗后的大腺瘤(催乳素瘤或生长激素瘤)和患有Nelson’s综合征的促肾上腺皮质激素腺瘤。 |
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