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本文刊于:中华心血管病杂志, 2017,45(08) : 675-679 作者: 王建安 单位：浙江大学医学院附属第二医院心血管内科
心脏瓣膜病是一种常见的心脏疾病，主要表现为主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣及肺动脉瓣由于各种原因出现结构性或功能性改变，导致心脏血液动力学异常，最终导致心力衰竭。随着人口的老龄化，心脏瓣膜病的发病率明显增加，研究表明在≥75岁老年人中其发病率高达13.3%[1]。传统的药物治疗如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等虽然可以延缓心脏重构，但无法阻止病变瓣膜本身引起的机械性功能障碍，不能从根本上改善疾病的远期预后。外科换瓣或修复手术是治疗心脏瓣膜病的经典方法，也是目前指南推荐的首选方案，但需开胸、体外循环和心脏停跳等，部分高龄、有开胸病史和心肺功能严重低下患者手术风险过高，甚至失去了手术机会。而且，虽然外科手术技术成熟，但一些严重心脏瓣膜病患者的病死率并没有下降，以主动脉瓣狭窄为例，研究显示1978至2009年美国主动脉瓣狭窄病死率平均每年增加1.6%[2]。因此，以心导管为基础的介入治疗的迅速发展为心脏瓣膜病的治疗带来了重大突破。早在20世纪80年代，日本学者Inoue等[3]就开展了经皮二尖瓣球囊成形术，对风湿性二尖瓣狭窄的治疗意义重大。而近年来，随着经导管主动脉瓣置换术和二尖瓣关闭不全介入治疗等技术的不断进步，以及许多大规模临床研究的进行，瓣膜病介入治疗技术也在逐步成熟。
一、经导管主动脉瓣介入治疗
主动脉瓣狭窄是由于先天性或后天性因素引起主动脉瓣病变，导致其在收缩期不能完全开放。其疾病进展虽较缓慢，但是一旦出现症状后病情急剧恶化，预后极差。外科手术虽可根治，但许多患者因各种原因失去了手术机会。临床医生一直在探索主动脉瓣狭窄的介入治疗方法。早在1986年，Cribier等[4]就完成了第1例经导管主动脉瓣球囊成形术(balloon aortic valvuloplasty, BAV)。临床观察表明，BAV能有效改善主动脉瓣狭窄患者的临床症状和血液动力学，因此BAV很快在临床普及并在20世纪90年代达到高峰，但长期随访发现BAV术后再狭窄率高，预后欠佳[5,6]。随后，临床医生及科研工作者开始不断探索新的解决方案，而经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement, TAVR)的出现成为主动脉瓣疾病治疗领域的里程碑。TAVR通过介入导管，将人工心脏瓣膜输送至主动脉瓣区打开，完成人工瓣膜置入，恢复瓣膜功能。欧洲是TAVR技术的发源地，1989年Andersen等[7]完成了首例TAVR动物实验。2002年，Cribier等[8]首次在人体成功完成TAVR手术，开创了瓣膜病介入治疗的新时代。此后，TAVR技术发展迅速，到目前为止共有65个国家开展TAVR技术，累计患者超过30万例。针对外科手术禁忌和高危主动脉瓣狭窄人群，PARTNER研究[9]、CoreValve US Pivotal研究[10]等大型临床试验均证实了TAVR技术的安全性及有效性。而最近的PARTNER 2[11]和SURTAVI[12]随机对照试验显示，与外科手术相比，TAVR在治疗中危主动脉瓣狭窄患者中同样具有非劣效性。2017年的最新指南已将TAVR的适应证从外科手术禁忌和高危主动脉瓣狭窄患者进一步推向了中危人群(Ⅱa)[13]。
中国在TAVR领域的起步较晚。2010年，葛均波等[14]在我国开展了首例TAVR手术，随后TAVR技术在我国蓬勃发展。截至目前，已有30家中心尝试开展TAVR，累计完成手术900余例。尤其值得一提的是，我国在自主国产瓣膜研究领域取得了重大突破。由杭州启明公司研发、阜外医院高润霖牵头临床试验的Venus－A瓣膜是国内第1个完成注册研究的人工心脏瓣膜。该瓣膜属于自膨胀式瓣膜，共完成病例101例，已获国家食品药品监督管理总局审批上市。上海微创公司研发的VitaFlow瓣膜同样属于自膨胀式瓣膜，目前已完成110例患者的临床研究入组工作。J－Valve瓣膜是由苏州杰成公司自主研发的经心尖途径瓣膜系统，已获国家食品药品监督管理总局审批。除主动脉狭窄外，其设计机制可能还可用于治疗主动脉瓣反流[15]。此外，由杭州启明公司研发的Venibri预装瓣膜系统已经完成首次人体研究，临床使用时省去了瓣膜的装载程序，方便临床应用。
值得注意的是，二叶式主动脉瓣畸形是常见的先天性心脏病，因瓣叶钙化重和不对称，且通常合并升主动脉疾病等，导致TAVR术后瓣膜移位、瓣周漏和主动脉夹层等并发症发生率较高，因此二叶式主动脉瓣畸形患者长期以来都被认为是TAVR的相对禁忌证[16]。我国接受TAVR手术的患者，二叶瓣畸形比例明显较其他国家高，国内各中心报道二叶瓣畸形比例在30%～50%，本中心比例为35%。因此，改进TAVR手术使其适用于二叶瓣畸形患者在我国显得尤为重要，国内各中心均进行了不同程度的探索[15]。笔者在临床实践中发现，瓣膜尺寸的选择是二叶瓣畸形患者TAVR手术结果优劣的关键因素，而既往基于瓣环的瓣膜尺寸选择在二叶式主动脉瓣畸形中有明显的局限性。因此，笔者率先提出杭州经验，即基于瓣上结构的瓣膜尺寸选择，应用顺序球囊扩张方法进行评估，通常选择偏小型号的瓣膜，并进行适度高位置入。在浙江大学医学院附属第二医院，TAVR治疗二叶瓣畸形的术后30 d复合安全终点率(包括全因死亡率、致命性出血和卒中等)与三叶瓣相似，分别为13.3%和12.0%[17]。
未来，随着技术的不断改进，瓣膜及输送系统将更加优化，对血管入路的要求不断降低，而瓣膜释放的定位也将更简便和精确，围手术期死亡、瓣周漏、出血等并发症将进一步降低，这些都将使TAVR手术的难度及对团队技术力量的要求下降，更易于推广和普及。而且随着瓣膜制作工艺的改进，其耐久性也可能得到突破，TAVR适应证有望向年轻化和低危化方向发展，在不久的将来一定会有越来越多的患者受益。
二、经皮二尖瓣介入治疗
1．经皮二尖瓣球囊成形术(percutaneous mitral balloon valvuloplasty，PMBV)： 二尖瓣疾病主要包括二尖瓣狭窄及二尖瓣关闭不全。二尖瓣狭窄多由风湿性心脏病引起，占风湿性心脏病的40%。作为发展中国家，我国风湿性心脏病的发病率仍较高(0.186%)[18]。对于有症状的中重度二尖瓣狭窄患者，药物治疗效果通常欠佳，需要早期进行积极处理。早在1984年，日本学者Inoue等[3]就首先提出了PMBV，即通过介入导管将球囊输送至二尖瓣区，然后球囊扩张狭窄的二尖瓣，从而缓解患者病情。其后的随访研究表明，PMBV具有良好的即时、短期和中长期治疗效果[19]，因此PMBV逐渐成为二尖瓣狭窄的主要治疗措施之一。1985年，陈传荣、李华泰和戴汝平等相继开展了PMBV，到目前为止，国内已广泛开展这一技术，不论在数量上还是质量上均处于国际先进水平。我国一项多中心临床研究报道，4 832例接受PMBV治疗患者的手术成功率达到99.3%，术后严重二尖瓣关闭不全率为1.41%，病死率仅0.12%[20]。
2．经导管二尖瓣修复或置换术： 二尖瓣关闭不全主要由退行性变以及风湿性疾病引起，其次为继发性瓣环扩大引起的相对性二尖瓣关闭不全。长期中重度及以上的二尖瓣关闭不全可引起左心室重构、扩大、心房颤动和肺动脉高压等，最终将引起心力衰竭，导致患者死亡。外科手术修复或二尖瓣置换是治疗二尖瓣关闭不全的主要方法，近年来经导管二尖瓣修复或置换术发展迅速，为许多失去外科手术机会及外科手术高风险患者带来了希望。二尖瓣关闭不全介入治疗的方法主要包括瓣环成形术(直接或间接)、缘对缘瓣叶修复术、人工腱索重建术、心室重构术及经导管二尖瓣置换术(transcatheter mitral valve replacement, TMVR)等。目前应用最广泛的是经导管二尖瓣钳夹术(MitraClip术)，该技术通过股静脉输送导管，穿刺房间隔后送至左心系统，应用夹子将二尖瓣的前叶和后叶夹住，形成'二孔化'二尖瓣，从而减轻或者消除二尖瓣反流。2003年，St Goar等[21]首先在猪身上通过开胸的方式成功完成了MitraClip术，证明了其可行性。随后开展的EVEREST Ⅰ[22]及EVEREST Ⅱ[23]系列研究，以及近期公布的TVT研究[24]结果均证实，MitraClip术的安全性及有效性。自2003年完成首例MitraClip术后，该技术在世界各地迅速开展。2008年MitraClip系统通过欧洲CE认证，并在2013年通过美国食品药品管理局审批。自2012年葛均波等[25]在国内率先成功开展MitraClip术以来，至今全国共完成手术15例。浙江大学医学院附属第二医院完成MitraClip术11例，手术即刻成功率为100%，未出现严重并发症，患者术后心功能明显改善[26]。虽然目前国内在此领域仅为初步尝试阶段，但需求巨大，前景广阔。
经导管二尖瓣置换术目前正处于临床研究阶段。与TAVR类似，该技术通过导管将人工瓣膜输送至二尖瓣区释放，以恢复瓣膜功能。研发中的经导管二尖瓣膜种类较多，包括CardiAQ、Tiara、Medtronic TMV、Highlife TMV、Fortis、Cardiovalve、Endovalve、Gorman TMV和MitrAssist等[27]。与TAVR的成熟开展不同，TMVR目前正面临巨大挑战。2016年公布的临床注册研究显示，TMVR术后并发症发生率高，12.5%的患者需要二次瓣膜置入，左心室流出道梗阻率为10.5%，而术后30 d病死率则达到25.0%[28]。期望TMVR能够突破瓶颈，早日成熟应用于临床，这将会是TAVR以后新的里程碑。
三、经皮肺动脉瓣介入治疗
1．经皮球囊肺动脉瓣成形术(percutaneous balloon pulmonary valvuloplasty，PBPV)： 肺动脉瓣狭窄是一种由于肺动脉瓣病变导致右心室向肺动脉血流受阻的先天性疾病，占先天性心脏病的8%～10%[29]。肺动脉瓣狭窄的传统治疗方法是外科手术，但该方法风险大，病死率高，5%～10%的患儿术后中远期出现再狭窄。1982年，Kan等[30]首次应用PBPV治疗肺动脉瓣狭窄并取得成功。该技术通过球囊扩张撕开粘连的肺动脉瓣叶交接组织，不损坏瓣叶，从而改善瓣膜的开放。Maostafa等[31]和Behjati－Ardakani等[32]对PBPV术后患者进行超过10年的随访，发现术后肺动脉跨瓣压差降低明显，且效果可长期维持。基于这些优点，PBPV已成为大部分肺动脉瓣狭窄患者的首选治疗方法，且对于单纯肺动脉瓣狭窄患者来说，甚至可以取代外科开胸手术。我国从20世纪80年代中期就开展该项技术，疗效确切。
2．经皮肺动脉瓣置入术(percutaneous pulmonary valve implantation, PPVI)： 肺动脉瓣关闭不全常继发于先天性心脏病如法洛四联症、肺动脉闭锁和大动脉转位等外科手术后。研究显示，通过补片重建右心室流出道后，48%的患者术后即刻出现严重的肺动脉瓣关闭不全，而2年后这一比率扩大至85%[33]。长期肺动脉瓣关闭不全可引起右心室容量超负荷，导致严重心力衰竭和心律失常，甚至猝死。外科开胸行肺动脉瓣置换是治疗肺动脉瓣关闭不全的传统方法，但绝大多数患者曾有开胸病史，手术难度及风险较高。近年来，PPVI的发展为肺动脉瓣关闭不全患者带来了新的治疗机会。2000年Bonhoeffer等[34]完成了首例PPVI动物实验，同年其团队又成功为法洛四联症修复术后出现肺动脉瓣狭窄合并关闭不全的1例12周岁患者实施了PPVI。此后该技术迅速推广，目前已有35个国家的200家医疗中心开展了PPVI技术，总手术量超过10 000例。临床上常用的瓣膜主要包括Melody和Edwards SAPIEN瓣膜。其中，Melody瓣膜已在2006年通过欧洲CE认证，并在2010年获得美国食品药品管理局审批上市。我国在2013年由葛均波等完成了首例PPVI，随后国内多家中心开展该技术。不仅如此，我国自主研制的瓣膜也取得了突破性进展，其中杭州启明公司研发的Venus－P瓣膜已进入临床试验阶段，初步结果令人鼓舞。但是，由于严重肺动脉瓣关闭不全人群相对较少，PPVI影响力有限，其发展仍相对缓慢。
四、经导管三尖瓣修复术
三尖瓣疾病包括瓣膜狭窄及关闭不全，其中三尖瓣关闭不全远较狭窄为多。75%的三尖瓣关闭不全为继发性或功能性，而最常见的原因是右心系统扩大造成的三尖瓣环扩张。三尖瓣关闭不全进展较缓慢，研究表明中重度三尖瓣关闭不全是引起患者死亡的独立危险因素[35,36]。外科三尖瓣环成形术是治疗三尖瓣关闭不全的主要方法，而近年来介入治疗技术的发展给患者尤其是外科手术高风险患者提供了新的选择方案。三尖瓣修复术包括Trialign、腔静脉瓣置换(CAVI)、FORMA修复系统、TriCinch系统以及尚在研究开发的TRAIPTA、Cardiac Implants和TV occluder系统等[37]。以Trialign系统为例，该技术通过置入缝合垫片使三尖瓣二尖瓣化，从而减少瓣口面积，达到减少三尖瓣反流的作用。2014年，Trialign系统首次在人体上应用，术后患者的三尖瓣环面积减少超过50%，活动耐量显著改善[38]。到目前为止，应用Trialign系统共完成手术20余例，手术成功率超过90%。关于Trialign系统的临床注册研究(SCOUT研究)正在进行当中。总体来讲，虽然介入技术在三尖瓣治疗领域已取得诸多成就，但仍处于发展的初级阶段，在广泛应用前仍需要更多的临床研究来验证各种技术的安全性及实用性。
五、展望
在过去数十年，无法耐受外科手术或外科手术高危的心脏瓣膜病患者缺乏有效的治疗手段，预后极差，近年来介入技术的发展显著改善了这一局面。我国在这一领域已经取得了令人瞩目的成绩，但与发达国家比较仍存在很大差距，一些技术尚处于起步阶段，开展较晚，手术例数偏少，循证医学证据不足。在未来的发展中，应该更多地进行多中心协作，开展大型的针对我国人群的临床注册研究，建立我国注册登记数据库。同时，也应该积极建立多学科合作团队，为心脏瓣膜病患者的治疗进行共同决策，最大程度地提高心脏瓣膜病介入治疗的安全性和有效性。相信随着行政管理部门、高校、医务工作者、研究机构和生产厂家的不断努力，未来我国瓣膜病介入治疗的发展必将取得飞跃及普及，成为心脏瓣膜病患者的重要治疗方法。
参考文献（略）
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