双膦酸盐相关性颌骨坏死，该如何预防及处理？

双膦酸盐相关性颌骨坏死（bisphosphonate  relatedd osteonecrosis of the jaw, BRONJ）发生率大概在0.12%~7%之间，这个问题在国外早已经得到重视。

2014年美国口腔颌面外科医师协会(AAOMS)将抗骨吸收药物(如唑来膦酸和地诺单抗)和抗血管生成药物(如贝伐珠单抗)引起的颌骨坏死统一命名为药物相关性颌骨坏死(medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ)。

2016年11月25日，加拿大卫生部根据审核结果发布信息提示，使用双膦酸盐引起的颌骨坏死为已知风险，但在使用静脉用双膦酸盐产品后颌骨坏死的风险更高，尤其是癌症患者。

可引起颌骨坏死的药物

双磷酸盐

地诺单抗

地诺单抗是核因子κ B受体活化因子配体抑制剂，是一种完全人源化单克隆抗体。

地诺单抗可阻止核因子κ B受体活化因子配体与其受体结合，抑制破骨细胞介导的骨吸收，增加骨强度，多用于治疗骨质疏松和实体瘤骨转移。不同于双膦酸盐，该药不沉积在骨骼上，停药6个月内骨吸收抑制作用明显减弱。

抗血管生成药物

舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗和西罗莫司等。

这些药物可抑制肿瘤的生长和转移，被用于多种肿瘤的治疗，如乳腺癌、肺癌、肾癌、肝癌和卵巢癌等。
颌骨坏死的表现

MRONJ好发于下颌骨，约为上颌骨病变的2倍，也可上下颌骨同时发病。

主要表现为口腔疼痛、下唇麻木感，牙龈肿胀、牙齿松动，牙槽骨暴露、口腔感染伴反复排脓、口外瘘管形成，甚至发生病理性骨折，严重影响生活质量。因为这些和牙周病，牙龈炎，放疗后引起的骨坏死有很多相似之处，所以必须严格区分。

药物相关性颌骨坏死的诊断

骨扫描，CT 和X光确认同时，MRONJ的诊断需同时满足以下三个条件：

①目前或既往使用过抗骨吸收药物或抗血管生成药物；

② 持续8周以上的颌面部死骨暴露，或可深达骨面的口内/口外瘘管；

③颌骨既往未曾接受放射治疗，或明显的颌骨转移性疾病。

表1 AAOMS 2014指南对不同严重程度MRONJ的分期

治疗颌骨坏死通常是困难的，一个保守的治疗方法是很少成功的。对颌骨坏死的管理，主要目标是预防感染和减少症状。

在第一阶段，在没有炎症的迹象时，抗菌漱口水（洗必泰）是用来减少骨的感染风险。在症状和体征的感染存在的第二和第三阶段，全身应用抗生素和止痛药。

除保守治疗及手术治疗外，近年来还出现了高压氧疗、激光治疗、臭氧治疗等新型治疗方式。高压氧疗被认为是一种有效的辅助治疗手段，可以促进伤口愈合，减轻炎性水肿，活化干细胞，调节骨转化等。近期研究发现，高压氧疗可以产生活性氧和活性氮，是影响伤口愈合的重要因素。

有文献报道称低强度激光治疗可以有效地缓解疼痛、水肿、溢脓、瘘管等临床表现，推测止痛的机理可能是促进内啡肽生成，也可能与活化巨噬细胞抗炎作用、减轻局部水肿有关。

口腔科推荐医院：北京大学口腔医院，华西口腔。

是否停药或者换药？

口服双磷酸盐在体内的半衰期长达10年以上，短期内停药没有太大影响。不过停药6-12个月后，有出现自愈的例子。

国内大部分双磷酸盐大部分还是静脉输注，短期内停药也没太大影响，但是长期停药，对下颚骨坏死还是有积极的影响。

但是考虑到患者可能存在疼痛，以及骨转移导致的病理性骨折的问题，是否必须停药，必须根据自身的骨转移情况，是否存在高钙血症等问题，权衡利弊，综合考虑。

对于抗血管再生药物来说，大部分是用来控制肿瘤复发和转移的，停药也许意味着更多的问题，所以针对是否停药，需要反复反复和主治医生商量，选择最适合的方案。

预防

鉴于接触到一些用双磷酸盐来预防骨转移的患者，这里说几点

1

当开始双磷酸盐治疗之前，必须确认是否有骨质疏松，骨转移以及是否存在口腔问题。

如果以前有口腔，牙周炎等问题，不建议使用双磷酸盐来预防骨转移。

如果没有骨转移，也要慎重考虑用双磷酸盐来预防骨转移（乳腺癌除外）。

如果有口服的双磷酸盐，最好先用口服的。二代里有口服片剂。

2

静脉应用双膦酸盐前对患者进行一次全面的口腔检查，拔掉不可修复的牙齿，清洁牙结石，完成所有侵袭性的牙科操作，达到最佳牙周卫生。使用后也要定期做口腔检查，保持良好口腔卫生，定期做牙周石的清洁，护理，减少蛀牙的产生。

3

牙科手术不是双磷酸盐的禁忌，但是在接受双膦酸盐治疗期间伴有牙拔除患者，发生颌骨坏死是未进行牙拔除患者的16~44。

如果在使用双磷酸盐期间确实要拔牙的：

① 口服双膦酸盐<3年，无临床危险因素：择期手术不需更改或延迟，但如果种植牙，可能导致种植牙失败和颌骨坏死)，建议间断或替换双膦酸盐治疗；

② 口服双膦酸盐<3年，同时应用类固醇激素，如果全身情况允许，牙科手术前3个月中断双膦酸盐，直至骨质充分愈合；

③ 口服双膦酸盐>3年，用或未用类固醇激同②若注射期间有牙科手术，至少停药三个月到六个月后再进行拔牙，种植牙。如果确实要种植牙，必须必须直至股指充分愈合。

4

对于已经带假牙的患者来说，必须充分注意口腔问题。欢迎大家关注我的微博 一起多多交流