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儿童噬血综合征

2018-08-26  开心100mm...

编译 / 彭丽盈

儿童噬血综合征是一种进展极快、极具临床危险性的疾病。早期识别并诊断噬血综合征有助于防止多器官的衰竭。发表在2017年Archives of disease in childhood上的一篇综述,总结了儿童噬血综合征的诊断要点和诊断流程,就让我们一起来学习一下吧!


噬血综合征

噬血综合征,又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH),是免疫系统异常激活的一种高炎症状态,可以由细胞毒性相关基因的基因突变所致,也可以继发于感染、恶性病或自身免疫疾病(又称为巨噬细胞活化综合征MAS)。临床主要表现为持续发热、肝脾大、瘀斑、紫癜、进行性的血细胞减少、凝血功能障碍、转氨酶升高、C反应蛋白升高、血沉减慢、甘油三酯高、低纤维蛋白血症及高铁蛋白血症。

鉴别HLH和败血症较难,HLH和MAS的诊断分类标准中,血清铁蛋白>10000μg/L强烈提示HLH。若诊断和治疗不及时,HLH通常是致命的。

流行病学

原发或遗传性HLH在儿童中的年发病率大约为0.12/100000(瑞典)~0.34/100000(日本)。全身型JIA的患者中,MAS的发生率则为7-13%。

病因学

原发性HLH是一种遗传性疾病,由细胞溶解和细胞衰亡途径相关的基因突变导致,大多见于婴儿或小孩。

病毒是感染性疾病诱发的HLH中最常见的病原体,其中EBV可见于74%有感染因素参与的儿童,HSV则在严重HLH的新生儿中最常见。恶性疾病也可以是HLH的诱因,尤其是淋巴瘤和白血病,且HLH可能在恶性肿瘤之前更早表现出症状。

风湿性疾病诱发的HLH/MAS最常见于全身型JIA,也见于系统性红斑狼疮、川崎病、幼年性皮肌炎、抗磷脂抗体综合征和混合性结缔组织病等。用于治疗风湿病的甲氨蝶呤和生物制剂也可能诱发MAS。

病理生理机制

在正常的免疫反应中,固有免疫细胞如巨噬细胞、树突细胞等通过Toll样受体被激活,吞噬抗原、呈递抗原并激活获得性免疫系统。而NK细胞和CTL细胞则会识别并摧毁被感染的细胞,同时诱导抗原呈递细胞衰亡而将其清除,从而实现免疫调解中的负反馈过程。

在遗传性的HLH中,细胞溶解途径中的分子机制缺陷,导致NK细胞和CTL细胞无法摧毁被感染的细胞以及抗原呈递细胞,从而引发“细胞因子风暴”。TNF α、IL-6,IL-1和其他细胞因子异常升高,引起高热、巨噬细胞和淋巴细胞的组织浸润,导致多器官的炎症和损伤。

在获得性、非遗传性的HLH中,感染、恶性肿瘤或其他免疫性疾病改变了免疫系统的平衡。在EBV诱发的HLH中,被感染的B淋巴细胞作为抗原呈递细胞,异常增殖,难以被CTL细胞控制,导致免疫系统异常激活。

临床特点

提示HLH/MAS的临床特点见表1。

这些临床症状很多也会出现在严重败血症的病例中,也有人认为,严重的败血症和HLH都是高炎症反应谱系疾病的一种表型。HLH的主要特点为发热、肝脾大、血细胞减少,抗感染治疗无效。

表1 HLH/MAS的临床和实验室特点

诊断标准

HLH的诊断标准(HLH-2004诊断标准)包括:在分子水平识别出HLH相关基因突变(即PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27A、SH2D1A或BIRC4)。对于儿童患者,需要记录纯合性或复合杂合性HLH相关基因突变。而对成年人来说,如果有与HLH相关的临床表现,杂合子可能就足以诊断HLH。

或者满足以下8项中的5项

●发热≥38.5°C;

●脾肿大;

●外周血细胞减少,并至少有以下两项:血红蛋白小于9g/dL(小于4周的婴儿为血红蛋白<10g>

●高甘油三酯血症(空腹甘油三酯>265mg/dL)和/或低纤维蛋白原血症(纤维蛋白原<150mg>

●骨髓、脾脏、淋巴结或肝脏中有噬血现象;

●NK细胞活性减低或缺失;

●铁蛋白大于500ng/mL

●可溶性CD25(可溶性IL-2受体α)升高,在按年龄调整的实验室特异性标准之上2个标准差。

高铁蛋白血症是HLH/MAS的重要标志物,它是一种急性期反应产物,在一些炎性疾病或感染疾病中也会轻度升高。但是儿童中铁蛋白>10000μg/L对于HLH诊断的敏感性高达90%,特异性高达96%。图1列举了儿童HLH的诊断流程,体现了铁蛋白的重要性。

另外,虽然HLH是一种系统性炎症水平升高的疾病,但ESR却降低,这可能与纤维蛋白原耗竭和肝功能紊乱所致的纤维蛋白原降低有关。ESR降低但hsCRP升高是HLH的一个重要特征。

感染可以诱发HLH,无论该患者是否带有相关基因的突变。因此推荐使用PCR法筛查EBV、CMV、细小病毒B19、腺病毒、HSV、HPV6和水痘带状孢疹病毒。若进行了骨髓活检,骨髓标本应同时送利士曼原虫PCR检测。

若患者有基础的风湿性疾病,现在并不清楚是否要进行以上原发HLH的筛查实验。

总结

早期识别HLH非常重要,可以预防从“细胞因子风暴”到多器官衰竭的进展。HLH的主要临床表现为持续发热、血细胞减少和高铁蛋白血症。

资料来源

Sen ES, et al. Diagnosinghaemophagocytic syndrome. Arch Dis Child 2017;102:279–284.doi:10.1136/archdischild-2016-310772 

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