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ASCEND研究大咖说:阿司匹林用于糖尿病患者心血管疾病一级预防再添新证

 万宝全书 2018-08-29

ASCEND研究结果再次肯定了阿司匹林在糖尿病人群中一级预防的良好疗效。同时,我们在临床实践中也应个体化、综合评估患者的心血管事件风险和胃肠道出血风险,从而更好地发挥阿司匹林在ASCVD一级预防中的作用。

来源丨中国医学论坛报

中日友好医院孙艺红教授在2018ESC现场

8月25日~29日,2018欧洲心脏病学会年会(ESC2018)在德国慕尼黑举行。当地时间26日下午,ASCEND研究结果正式发布,为阿司匹林用于糖尿病患者心血管疾病一级预防再添新证。

既往研究表明,对于不同危险分层的患者,阿司匹林的一级预防作用存在差异。ASCEND研究提示,糖尿病患者采用阿司匹林一级预防策略显著降低严重血管事件的风险,但同时出血风险也增加。

那么,阿司匹林在糖尿病患者ASCVD一级预防中的有效性是否受到质疑?临床医生该如何选择合理的阿司匹林治疗人群?笔者将通过解读ASCEND研究给读者一些启示。

研究概述

ASCEND研究是一项随机安慰剂对照临床研究,纳入15480例不合并心血管疾病的糖尿病患者,这些患者于2005年6月至2011年7月入组,年龄>40岁。研究排除了有明确阿司匹林禁忌证的患者。

随机给予患者阿司匹林100 mg/d或安慰剂治疗。主要有效性终点为首次严重血管事件(包括心肌梗死、卒中、TIA及心血管原因的死亡,但排除了任何确定的颅内出血事件);主要安全性终点为首次大出血事件(颅内出血、影响视力的眼出血、消化道出血及其他严重出血事件);次要终点为肿瘤发生风险。

随访时间平均7.4年,主要终点显示:使用阿司匹林100 mg/d进行一级预防的糖尿病患者,其首次严重ASCVD事件发生风险显著低于安慰剂组(8.5% vs. 9.6%,P=0.01),但同时主要出血风险增加(4.1% vs. 3.2%,P=0.003)

次要终点显示:糖尿病患者阿司匹林100 mg/d组与安慰剂组无论在消化道肿瘤发生风险(2.0% vs. 2.0%),还是所有肿瘤发生风险上(11.6% vs. 11.5%),均无显著性差异。

另外,该研究中消化道出血是主要出血事件增加的最重要来源之一,因此质子泵抑制剂(PPI)使用率偏低(25%)可能对结果产生影响。而阿司匹林100 mg/d对肿瘤发病风险的影响,则有待更长时间的随访给出答案。

专家观点

获益:

阿司匹林一级预防获益明确,多个因素可能低估其疗效

ASCEND研究表明,糖尿病患者采用阿司匹林100 mg/d的一级预防策略显著降低了ASCVD事件风险。对比既往研究结果,ASCEND研究再次肯定了阿司匹林在糖尿病人群中一级预防的疗效。并且,该研究提示,糖尿病人群对阿司匹林的“抵抗”并不存在。

首先,相比ARRIVE研究,ASCEND研究的入选和排除标准较宽泛,即40岁以上、不存在阿司匹林禁忌症的糖尿病人群。事实上,并不是所有糖尿病患者都是ASCVD高危患者,ASCEND研究中绝大多数患者属于中低危患者,高危患者不足20%。

其次,ASCEND研究中接受他汀/降压治疗的患者比例较高,75%的患者都在使用他汀治疗。也即,糖尿病患者在血压和血脂得到控制后,真正处于何种ASCVD危险分层,还需要研究进一步明确。在临床实践中,如何从糖尿病人群中寻找出阿司匹林一级预防获益最大的人群,未来也需要进一步探索。此外,35%的患者在入组前曾使用过阿司匹林,这可能进一步低估了阿司匹林的一级预防效果。

ASCEND研究中,阿司匹林对肿瘤的预防作用未表现出来。这主要是因为,肿瘤本身的发生发展即是一个漫长的过程,而阿司匹林对于肿瘤预防的获益需要观察更长时间,如既往WHS研究的后续随访至18年时,阿司匹林预防结直肠癌的作用才开始显现,而ASCEND研究的随访只有7.4年。再者,预防肿瘤作用跟剂量也有关系,既往分析提示可能需要较大剂量阿司匹林才能产生肿瘤预防作用,而目前用于ASCVD一级预防的阿司匹林剂量均为低剂量阿司匹林100mg/d。第三,既往研究显示阿司匹林在结直肠癌预防方面效果最为显著,而ASCEND研究中胃肠道肿瘤事件较低,且未严格区分结直肠癌,可能无法使结果出现差异化。未来,该研究将进一步随访探究小剂量阿司匹林对肿瘤的预防作用。

出血风险:

阿司匹林用于一级预防应区分人群,出血风险可防可控

ASCEND研究显示,阿司匹林用于糖尿病患者ASCVD一级预防,显著增加出血风险,其中大部分为胃肠道出血,约占41%,但胃肠道出血风险可防可控。

阿司匹林用于一级预防人群的获益都和该人群的基础风险相关,即随着患者基线心血管事件风险增加(低危-中危-高危),抗栓治疗的获益增加,同时出血风险也增加。理论上,很难找出一种获益大,同时出血风险低的药物或者患者群。对于低危人群,可能其获益被所带来的风险抵消,对于高危人群,可能就会获益大于风险。这是阿司匹林用于一级预防的重要特点。

ASCEND研究者认为,ASCVD高风险的糖尿病人群中,阿司匹林一级预防的获益被其出血不良反应抵消。笔者对此存疑。首先,研究样本量为15000多例,但高危人群仅占20%,也即3000多例。在样本量有限的情况下,对比阿司匹林与安慰剂一级预防的疗效和安全性,准确性降低。再者,在分析出血风险数据时,ASCEND研究没有排除出血高风险人群,这与临床实践相悖。临床医生在使用阿司匹林进行一级预防时,会特别关注患者可能出现的胃肠道不良反应相关问题,并及时给予相应的防护策略。而该研究总体样本预防性使用PPI的患者比例较低(25%),若阿司匹林联合PPI,其胃肠道风险可能更低。

从研究整体来看,ASCEND研究出血风险与既往研究结果类似,阿司匹林与安慰剂相比,出血风险的增加主要为轻微出血,且不增加致死性出血、出血性卒中风险。

指南推荐:

国内外指南推荐阿司匹林用于ASCVD一级预防

2018年美国糖尿病学会(ADA)糖尿病诊疗指南指出,心血管风险增加的1型或2型糖尿病患者,一级预防考虑阿司匹林治疗(75~162 mg/d),这包括至少一项其他主要危险因素(早发ASCVD家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿)的大多数>50岁男性或女性,不伴出血高危因素者。

2017年中国2型糖尿病防治指南明确指出,对于合并有其他心血管危险因素的2型糖尿病患者,建议采取降糖、降压、调脂及应用阿司匹林治疗等综合管理措施,以预防心血管疾病和糖尿病微血管病变的发生。

总 结

ASCEND研究结果再次肯定了阿司匹林在糖尿病人群中一级预防的良好疗效。同时,我们在临床实践中也应个体化、综合评估患者的心血管事件风险和胃肠道出血风险,从而更好地发挥阿司匹林在ASCVD一级预防中的作用。

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