缺血性脑卒中与TIA患者的抗血小板治疗总结

  国家食品药品监督管理总局批准的抗血小板药物有：阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、替格瑞洛、西洛他唑、双嘧达莫、依替巴肽和替罗非班。这些药物阻断血小板激活的作用途径不同：

阿司匹林：抑制环加氧酶；

氯吡格雷、噻氯匹定和替格瑞洛：抑制二磷酸腺苷受体P2Y12；

双嘧达莫和西洛他唑：抑制磷酸二酯酶；

依替巴肽和替罗非班：抑制糖蛋白Ⅱb／llIa受体。

（注：氯吡格雷的常见不良反应是腹泻和皮疹，但腹泻外的消化道症状发生率明显低于阿司匹林。偶有血栓性血小板减少性紫癜的报道。质子泵抑制剂如埃索美拉唑会降低氯吡格雷药效。服用氯吡格雷的患者如需抑酸治疗，推荐H2受体阻断剂。如需同时使用质子泵抑制剂，泮托拉唑可能优于奥美拉唑。）
  抗血小板药物治疗是保证缺血性脑血管病血管内介人治疗安全性和有效性的基石，但目前治疗上由于患者个体化差异大，治疗效果影响因素多，尚无统一用药方案。学习缺血性脑卒中与TIA患者的抗血小板治疗相关的指南、共识、规范，总结如下：

1.房颤患者：2015年《中国心房颤动患者卒中预防规范》指出：房颤患者CHA2DS2-VASC 评分为1分， 根据获益与风险衡量,可采用口服抗凝药、或阿司匹林、或不用抗栓药物,优选抗凝治疗，然而，《中国心房颤动患者卒中预防规范(2017)》指出：评分为1分(除外女性性别得分)者，根据获益与风险衡量，可考虑采用口服抗凝药。且提出：近期的研究未能证实阿司匹林在房颤脑卒中预防的疗效，并且出血的风险不比华法林及NOACs少，尤其是高龄患者。故不主张用抗血小板制剂作为房颤脑卒中预防。但凡事总有例外，《中国心房颤动患者卒中预防规范(2017)》又言：需要抗凝治疗的房颤合并ACS患者联合抗栓治疗建议：①出血风险高：三联抗栓治疗(华法林或NOACs、阿司匹林联合氯吡格雷)1个月，其后应用华法林或NOACs与1种抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)的两联抗栓治疗至ACS和／或PCI术后1年。②出血风险低：三联抗栓治疗6个月，其后应用华法林或NOACs与一种抗血小板药物(阿司匹林或氯毗格雷)的两联抗栓治疗至ACS和／或PCI术后1年。需要抗凝治疗的房颤合并择期PCI患者联合抗栓治疗建议：①出血风险高：三联抗栓治疗1个月，其后应用华法林或NOACs与一种抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)的两联抗栓治疗至PCI术后6个月。其后，单用口服抗凝药。②出血风险低：三联抗栓治疗1个月，其后应用华法林或NOACs与一种抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)的两联抗栓治疗至PCI术后1年。对于所有稳定冠心病合并房颤的患者，均推荐口服抗凝药单药治疗，除非患者冠状动脉事件风险非常高，且出血风险较低，否则不主张口服抗凝药联合抗血小板治疗。 由此可见，即使阿司匹林在房颤患者脑卒中的二级预防中有一席之地，但也是位居抗凝药之后的，且不能久用之。尽管抗凝治疗可有效预防房颤患者发生脑卒中，但又有研究显示，大面积缺血性脑卒中后即刻应用非口服抗凝药增加出血风险，且未能降低脑卒中复发率，房颤发生脑卒中后急性期启用抗凝药的时机取决于脑卒中的严重性，在未启用抗凝药前，可应用抗血小板药物。具体建议：①短暂性脑缺血患者，第1天时启用抗凝药。②轻度脑卒中(national institutte of health stroke severity scale，NIHSS<8分)患者，第3天启用抗凝药。③中度脑卒中(NIHSS 8-15分)患者，第6天影像学评估未见出血转化时，启用抗凝药。④重度脑卒中(NIHSS>16分)患者，第12天影像学评估未见出血转化时，启用抗凝药。⑤不建议给正在使用抗凝治疗的脑卒中患者进行溶栓治疗。⑥房颤相关脑卒中长期口服抗凝药华法林、NOACs明确获益。

2.非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者：在非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，抗血小板药物的地位是不可取代的，《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》指出：阿司匹林(50—325mg／d)或氯吡格雷(75 mg／d)单药治疗均可以作为首选抗血小板药物(I级推荐，A级证据)。阿司匹林单药抗血小板治疗的最佳剂量为75～150mg／d。阿司匹林(25 mg) 缓释型双嘧达莫(200mg)2次／d或西洛他唑(100mg)2次／d，均可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物(Ⅱ级推荐，B级证据)。抗血小板药应在患者危险因素、费用、耐受性和其他临床特性基础上进行个体化选择(I级推荐，c级证据) 。而此时要考虑的是：什么时候需要双抗，双抗多长时间。该指南给出了明确回复：

需要双抗的情况及时间：

①发病在24h内，具有脑卒中高复发风险(ABCD2评分＞=4分)的急性非心源性TIA或轻型缺血性脑卒中患者(NIHSS评分＜=3分)，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21d(I级推荐，A级证据)，但应严密观察出血风险。此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药(I级推荐，A级证据)。

《短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识(2014年)》指出：具有高卒中复发风险(ABCD2评分≥4分)的急性非心源性TIA(根据24 h时间定义)或轻型卒中(NIHSS评分≤3分)急性期患者(起病24 h内)，应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21 d(氯吡格雷首日负荷量300 mg)，随后氯吡格雷单药治疗(75 mg／d)，总疗程为90 d。此后，氯吡格雷、阿司匹林均可作为长期二级预防一线用药(I类、A级证据)。这是根据CHANCE试验得出的结论，但需注意：该试验并不适合外推至所有的TIA和轻型卒中患者：该研究首先除外了具有心源性病因需要抗凝治疗的患者，以及对于卒中复发风险低的单纯性感觉、视觉或眩晕症状的患者。（此共识的问题是：双抗21天结束后至90天内这段期间，都用氯吡格雷咯？）

②发病30d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄(狭窄率70％～99％)的缺血性脑卒中或TIA患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90 d(Ⅱ级推荐，B级证据)。此后阿司匹林或氯吡格雷单用均可作为长期二级预防一线用药(I级推荐，A级证据)。

3.特殊情况下的抗血小板治疗：

（1）卵圆孔未闭（PFO）：《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》指出：伴有PFO的缺血性脑卒中或TIA患者，如无法接受抗凝治疗，可予抗血小板治疗(I级推荐，B级证据）。PFO伴有静脉源性栓塞的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐抗凝治疗(I级推荐，A级证据)；当存在抗凝禁忌时，可考虑放置下腔静脉过滤器(Ⅱ级推荐，B级证据)。

(2)未破裂动脉瘤：《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》指出：伴有小的未破裂动脉瘤(直径<10mm)的缺血性脑卒中或TIA患者，抗血小板治疗可能是安全的(Ⅱ级推荐，c级证据)。

（3）烟雾病：《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》指出：烟雾病患者发生缺血性脑卒中或TIA时，应首先考虑颅内外血管重建手术治疗。不能接受手术治疗者，建议口服抗血小板治疗。长期服用抗血小板药物或服用两种及以上抗血小板药物会增加出血风险(Ⅱ级推荐，c级证据)。

（4）颅内出血：《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》指出：对于出血性脑梗死患者，根据具体临床情况和潜在的抗凝治疗指征，可以考虑继续进行抗栓治疗。（具体情况具体分析，需与患者家属商谈）。而《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014 》指出：症状性出血转化：停用抗栓(抗血小板、抗凝)治疗等致出血药物(I级推荐，C级证据)；对需要抗栓治疗的患者，可于症状性出血转化病情稳定后10 d～数周后开始抗栓治疗，应权衡利弊；对于再发血栓风险相对较低或全身情况较差者，可用抗血小板药物代替华法林。 对于抗栓药物引起的脑出血，《中国脑出血诊治指南(2014)》指出：使用抗栓药物发生脑出血时，应立即停药(I级推荐，B级证据)。对口服抗凝药物(华法林)相关脑出血，静脉应用维生素K(I级推荐，c级证据)、新鲜冻干血浆和PCC(Ⅱ级推荐，B级证据)各有优势，可根据条件选用。对新型口服抗凝药物(达比加群、阿哌沙班、利伐沙班)相关脑出血，目前缺乏快速有效拮抗药物。对普通肝素相关脑出血，推荐使用硫酸鱼精蛋白治疗(Ⅲ级推荐，C级证据)。对溶栓药物相关脑出血，可选择输注凝血因子和血小板治疗(Ⅱ级推荐，B级证据)。目前尚无有效药物治疗抗血小板相关的脑出血。 对于使用抗栓药物发生脑出血的患者，何时、如何恢复抗栓治疗需要进行评估，权衡利弊，结合患者具体情况决定(Ⅱ级推荐，C级证据)。对于血管内治疗引起的脑出血，2017年发表的《急性缺血性脑卒中血管内治疗术后监护与管理中国专家共识》指出：如术后出现非进展的无症状性颅内出血，在充分评估出血风险的基础上，可谨慎选择后续抗血小板药物的使用。（Ⅱａ 类推荐，Ｃ 级证据）

（5）脑小血管病：2015年的《中国脑小血管病诊治共识》指出：很多症状性皮质下小梗死的患者可能同时合并多发腔隙、白质高信号、微出血，这时出血风险会增加，对于这部分患者如果需要应用抗血小板治疗，西洛他唑可能是更好的选择。脑白质病变合并少量微出血灶(5个以下)时，可以使用抗血小板药物防治缺血性脑卒中。但是对于脑出血风险高的患者，如收缩压>180 mmHg，微出血灶数目＞＝5个，应该慎用此类药物。

（6）血管内治疗：2015年的《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南
》指出：机械取栓术后应常规给予抗血小板药物治疗。若是行急诊支架置人术，术前应予服用负荷剂量抗血小板药物(阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg)；术后每天联合服用阿司匹林100 mg及氯吡格雷75 mg，至少1个月；之后，长期服用阿司匹林。2017年发表的《急性缺血性脑卒中血管内治疗术后监护与管理中国专家共识》指出：急诊支架置入术前应予服用负荷剂量抗血小板药物（阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg），术后给予阿司匹林阿司匹林100 mg＋氯吡格雷75 mg 1至3个月，后改为长期单抗治疗。（ Ⅰ类推荐，Ａ 级证
据）。可见，急诊支架置入术前双联负荷抗血小板毋庸置疑，术后双抗抗血小板的时间至少1个月，最多3个月，因人而异。

2015年的《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南》指出：对于静脉溶栓后联合急诊支架治疗，术后的抗栓药物使用尚缺乏循证医学数据，需要开展进一步临床研究。

2015年的《缺血性脑血管病介入治疗抗血小板策略中国专家共识》指出：

①2011年美国心脏协会颅外颈及椎动脉疾病患者处理指南有如下建议：（弓上颅外段）：颈动脉支架术前及至少术后30 d内予以阿司匹林81～325 mg1次/d 氯吡格雷75 mg 1次/d。对于氯毗格雷不耐受者，可换用噻氯匹定250 mg 2次/d。

②颅外弓上动脉粥样硬化性狭窄血管内介入治疗抗血小板用药推荐意见:术前用药方案：阿司匹林100～300 mg 1次/d，联合氯吡格雷75 mg 1次/d，术前服用3～5 d；如急诊或术前服用时间不够，可酌情在术前6～24 h内顿服阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg。术后用药方案：阿司匹林100 mg 1次/d或者300mg 1次/d，联合氯吡格雷75mg 1次/d，服用至少30d，30d后阿司匹林100mg  1次/d或者氯吡格雷75mg 1次/d继续服用1年后根据全身状况而决定是否继续服用。

③颅内动脉狭窄血管内介人治疗相关抗血小板用药:我国2013年症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内介入治疗专家共识对于抗血小板用药方案建议如下：术前氯毗格雷75mg 1次/d，阿司匹林100～300 mg 1次/d，术前使用5～7 d。术后双抗持续使用6～9个月，其后改为单一药物抗血小板。如急诊血管内介入治疗，则术前予以氯吡格雷300 mg 阿司匹林100～300 mg负荷量顿服。

④颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内介入治疗抗血小板用药推荐意见：术前用药方案：同弓上颅外段支架术。术后用药方案：术后阿司匹林100mg  1次/d
或300mg 1次/d，联合氯吡格雷75mg 1次/d，术后服用持续3～6个月。3～6个月后阿司匹林100mg 1次/d或者氯吡格雷75mg 1次/d继续服用。

⑤颅外椎动脉狭窄药物涂层支架置入术相关抗血小板用药方案：阿司匹林100mg 1次/d 氯吡格雷75mg  1次/d，术前2 d开始服用。如未及2 d，则予以阿司匹林500mg 氯吡格雷600 mg负荷量顿服。双抗延续至术后1年。

⑥颅内动脉狭窄药物涂层支架置入术抗血小板用药方案:术前1 d负荷剂阿司
匹林500 mg联合氯吡格雷600 mg顿服。术后阿司匹林100 mg 1次/d联合氯吡格雷75 mg 1次/d，双抗治疗至少1年。1年后单用阿司匹林100 mg 1次/d治疗。

⑦缺血性脑血病药物涂层支架置人术抗血小板用药方案推荐意见：术前用药方案：同弓上颅外段支架术。术后用药方案：术后阿司匹林100mg  1次/d或者300 mg 1次/d，联合氯吡格雷75 mg 1次/d，术后服用持续9～12个月。9～12个月后阿司匹林100mg 1次/d或者氯吡格雷75 mg 1次/d继续服用。

2017年发表的《急性缺血性脑卒中血管内治疗术后监护与管理中国专家共识
》指出：接受ET（血管内治疗）治疗的AIS（急性缺血性卒中）患者因术中血管壁损伤及再闭塞风险术中至术后可经静脉推注后给予替罗非班持续泵入治疗（0.15μg·kg-1·min－１，16至24小时）。并在术后桥接阿司匹林100mg＋氯吡格雷75mg治疗时重叠使用替罗非班4h。 （Ⅱａ 类推荐，Ｃ 级证据）

（7）围手术期：《缺血性脑卒中患者围手术期抗血小板药物应用中国专家共识2016 》提出：

①牙科手术和皮肤手术围手术期应用抗血小板药物很可能不增加出血风险，建议需要抗血小板药物的患者在牙科手术和皮肤手术围手术期继续应用抗血小板药物治疗。

②·白内障围手术期应用抗血小板药物可能不增加出血风险，建议需要抗血小板药物的患者在白内障手术围手术期继续应用抗血小板药物治疗。
·玻璃体视网膜手术围手术期应用抗血小板药物可能增加出血风险，建议卒中低风险患者术前停用阿司匹林7—10 d，卒中高风险患者围手术期继续应用单药抗血小板治疗。
·青光眼手术围手术期应用抗血小板药物很可能增加出血风险，建议卒中低风险患者术前停用阿司匹林7～10 d；建议卒中高风险患者在围手术期可以考虑继续应用抗血小板药物，但要充分告知患者很可能会增加围手术期的出血风险。

③阿司匹林治疗不增加椎管内麻醉的出血风险，建议需要阿司匹林治疗的患者在椎管内麻醉期间继续应用阿司匹林治疗。其他抗栓药物或阿司匹林与其他抗栓药物联用均有增加椎管内麻醉脊髓血肿的风险。

④·建议需要阿司匹林治疗的患者在诊断性内窥镜检查、内窥镜下息肉切除术及内窥镜下括约肌切开术期间继续应用阿司匹林治疗。
·阿司匹林可能增加ESD（内窥镜下黏膜剥离术）和EMR（结肠内窥镜黏膜
切除术）的出血风险，建议卒中低风险的人群在ESD和EMR前停用阿司匹林7～10 d，卒中高风险人群在ESD和EMR期间继续服用阿司匹林治疗。

⑤·阿司匹林可能增加骨科手术围手术期的出血，但并不增加出血相关的并发症发生率和病死率，同时鉴于阿司匹林可以用于骨科围手术期静脉血栓栓塞的预防，因此建议需要阿司匹林治疗的患者在骨科围手术期继续应用阿司匹林治疗。
·有限的证据表明阿司匹林与肝素联合用于骨科围手术期似乎是安全的，目前没有证据表明抗凝药物可以代替阿司匹林用于骨科围手术期卒中事件的预防。

⑥·抗血小板药物很可能不增加腹腔镜手术围手术期的出血并发症，建议需要抗血小板药物治疗的患者在腹腔镜手术围手术期继续应用阿司匹林药物治疗。
·抗血小板药物可能增加普通腹部手术围手术期的出血风险，建议卒中低风险的患者在普通腹部手术前停用阿司匹林7—10 d；建议高风险患者在普通腹部手术围手术期继续应用抗血小板药物治疗，但要告知患者可能增加围手术期的出血风险。

⑦·建议CABG围手术期继续应用阿司匹林治疗。
·建议CABG术前停用氯吡格雷5～7 d，术后可以考虑尽早添加氯吡格雷治疗。

4.急性缺血性脑卒中：《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014 》指出：不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150～300 mg/d(I级推荐，A级证据)。急性期（一般指发病后2周内）后可改为预防剂量(50～325 mg/d)，详见《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》 。溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24 h后开始使用(I级推荐，B级证据)。对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗(Ⅲ级推荐，c级证据)。 （此处有疑问：急性期阿司匹林的量一直是150～300 mg／d吗？）

5.脑血管病一级预防：《中国脑血管病一级预防指南2015》指出：

(1)不推荐阿司匹林用于脑血管病低危人群的脑卒中一级预防(A级证据)。

(2)对于无其他明确的脑血管病危险因素证据的糖尿病或糖尿病伴无症状周围动脉性疾病(定义为踝肱指数≤0．99)的患者，不推荐阿司匹林用于脑卒中一级预
防(B级证据)。

(3)在脑卒中风险足够高(10年心脑血管事件风险为6％～10％)的个体中，可以使用阿司匹林进行脑血管病预防。对更高风险的患者(10年心脑血管事件风险>10％)，使用阿司匹林预防脑血管疾病是合理的，其获益远超过风险(Ⅱ级
推荐，A级证据)。

(4)可以考虑阿司匹林用于预防慢性肾病患者(肾小球滤过率<45 ml·min-1·
1．73m-2)首次脑卒中的发生(Ⅲ级推荐，c级证据)。但这一建议并不适用于严重肾病患者(4或5期，肾小球滤过率<30ml·min-1·1．73m-2)。

附录：

1.2015年《中国心房颤动患者卒中预防规范》：链接：https://pan.baidu.com/s/1IbZBwsgO81-jDkOZ85IOug 密码：fm5i

2.《中国心房颤动患者卒中预防规范(2017) 》：链接：https://pan.baidu.com/s/1Y4Y9R5g46q8s6xRNPGSxIw 密码：fddm

3.《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》：链接：https://pan.baidu.com/s/1kTCrXWohyM9uRwiXcuLP4A 密码：t9kt

4.《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014 》：链接：https://pan.baidu.com/s/1HCz6pabA8tzN2ee4MCj-OA 密码：ojay

5.《中国脑小血管病诊治共识》：链接：https://pan.baidu.com/s/1ovqUiULblzLlORjzBfosxA 密码：x5g2

6.《中国脑出血诊治指南(2014)》：链接：https://pan.baidu.com/s/1oEprr33GJLeaGUxBullVcg 密码：5it3

7.《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南》：链接：https://pan.baidu.com/s/1dEUjgpszFwCg8vTr76BKMg 密码：ufxa

8.《缺血性脑卒中患者围手术期抗血小板药物应用中国专家共识2016 》：链接：https://pan.baidu.com/s/1LZBdPBw_RtMghcplvtrHcg 密码：d8ll

9.2015年的《缺血性脑血管病介入治疗抗血小板策略中国专家共识》：链接：https://pan.baidu.com/s/1gKOwFr5cEBsmlWCTLGlElQ 密码：5qlj

10.2017年发表的《急性缺血性脑卒中血管内治疗术后监护与管理中国专家共识》：链接：https://pan.baidu.com/s/104A7kLyLTFE6MYLkqX7CXQ 密码：fkuf

11.《中国脑血管病一级预防指南2015》：链接：https://pan.baidu.com/s/1zDpFk3P6jcUxZvkvw_ygPQ 密码：77yv

12.《中国缺血性脑卒中风险评估量表使用专家共识》：链接：https://pan.baidu.com/s/1o_D9Fqflvngw8WranmNXNg 密码：jnbj

13.《短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识(2014年)》：链接：https://pan.baidu.com/s/1t6PXDcS3M3j9k4AueqdbPg 密码：kvc3