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测序技术和多基因组检测的进步，有助于发现越来越多的中等外显率基因突变患者【1,2】，与普通人群相比，其乳腺癌相对风险高2～5倍【1,3】。这些突变可以增加原发乳腺癌风险，增加程度相当于导管或小叶非典型增生相关风险【3】，不过现有可以用于确定受影响个体对侧乳腺癌风险大小的数据很少。巧妇难为无米之炊，乳腺肿瘤学界目前只能根据少量数据，硬着头皮为患者提供关于减少乳腺癌风险手术利弊的咨询。 2018年8月29日，《美国医学会杂志》外科学分册在线发表哈佛大学布列根妇女医院、达纳法伯癌症研究所的研究报告，总结了中等外显率基因的原发乳腺癌和对侧乳腺癌风险现有证据，以促进关于减少乳腺癌风险手术的咨询工作。 风险推算 该研究选择了2篇文献（1篇荟萃分析【4】和1篇病例对照标本研究【2】），对最常被讨论的中等外显率基因进行了综合分析，通过各种方法解释了报告风险值的不同。 原发乳腺癌风险（参见下表） 高风险突变的原发乳腺癌风险 BRCA1/2突变为高风险生殖细胞突变，BRCA1、BRCA2突变携带者的乳腺癌相对风险分别增加11.4倍、11.7倍【4】，至80岁的终生绝对风险分别为72%、69%【5】。PALB2致病突变患者乳腺癌相对风险比普通人群风险高约6倍【2,4】，终生风险为45%【4】。CDH1（与弥漫型胃癌和乳腺小叶癌相关）致病突变相对风险比普通人群风险高6.6倍（90%置信区间：2.2～19.9），终生风险为53%【4】。TP53突变的利-弗劳梅尼（李-佛美尼）综合征（常染色体显性遗传综合征，主要表现为家族聚集性恶性肿瘤，如软组织肉瘤、骨肉瘤、乳腺癌、白血病、胰腺癌等，其中约1%的患者可能在30岁前发生肾上腺皮质癌，TP53基因突变和此综合征密切相关）患者乳腺癌风险增加，但是该人群研究存在确认偏倚，造成精准风险推算困难【4】。 中风险突变的原发乳腺癌风险 乳腺癌风险稍低的突变包括ATM致病突变或CHEK2截短突变，其乳腺癌风险比普通人群风险高约3倍【2,4】。根据研究报告，NBN和NF1致病突变相关乳腺癌风险比普通人群风险高约2倍，但是这些推算依据的样本量较小，并且报告之间不一致。有研究【2】还发现BARD1和RAD51D突变的乳腺癌风险增加，但是其他报告【3】分析结果反之。PTEN（多发性错构瘤综合征）和STK11（色素沉着息肉综合征）突变的乳腺癌相对风险增加39.1倍（90%置信区间：26.7～54.9）；至70岁的终生绝对风险为45%（95%置信区间：29%～64%）；但是类似利-弗劳梅尼（李-佛美尼）综合征综合征患者风险推算，由于存在确认偏倚【4】，该风险可能被高估，故风险推算不一致。 低风险突变的原发乳腺癌风险 CHEK2错义突变的乳腺癌相对风险轻微增加1.3倍【2,4】，其临床意义存在争议。缺乏足够证据对多基因组其他常见基因（例如RAD50、MRE11A、RECQL、RINT1）的乳腺癌风险进行推算【3】。最后，林奇综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）相关基因（即MSH2、MSH6、MLH1、PMS2）生殖细胞突变通常与乳腺癌风险增加无关。 表、生殖细胞突变及其相关原发乳腺癌风险 缩写：NR，未报告；NS，未研究；NSE，风险推算结果不一致（虽然已知PTEN和STK11突变患者的乳腺癌风险增加）；OR，比值比；RR，相对风险。 对侧乳腺癌风险 高风险突变的对侧乳腺癌风险 BRCA突变携带者的对侧乳腺癌风险明确：BRCA1、BRCA2携带者的原发乳腺癌后20年对侧乳腺癌绝对风险分别接近40%、30%【5】。 中风险突变的对侧乳腺癌风险 中等外显率基因突变受累患者的对侧乳腺癌风险数据有限。CHEK2截短突变携带患者的对侧乳腺癌相对风险大约2.77倍，不过随访时间有限（中位6.6年）【6】。目前，无数据可用于推算其余中等外显率基因突变患者的对侧乳腺癌风险。生殖细胞遗传癌易感模型可以提示对侧乳腺癌风险增加；不过，即使根据商业实验室的大样本数据【2】，携带者数量也很少，随访时间也有限，因此难以进行精准风险评估。 推荐意见 BRCA1/2突变患者乳腺癌终生风险大约70%【5】，并且减少乳腺癌风险手术的作用已经明确。目前，由于PALB2生殖细胞突变的乳腺癌相对风险超过5倍，故也被认为高风险。对于这些高风险生殖细胞突变，包括BRCA1/2、PALB2、CDH1、TP53，推荐根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南进行高风险筛查，考虑手术预防。放疗诱发恶性肿瘤是TP53突变相关利-弗劳梅尼（李-佛美尼）综合征患者担心的问题之一。因此，乳房切除术通常优于乳房肿块切除术＋放疗。中等外显率基因生殖细胞突变患者预防性双侧乳房切除术的结局尚无定论；不过，由于这些突变的乳腺癌风险水平为2～5倍，通常不鼓励减少乳腺癌风险手术，故推荐根据NCCN指南进行乳腺癌高风险筛查。这些突变的相对风险与很少进行预防性双侧乳房切除术的导管和小叶非典型增生相似（相对风险：4.24，95%置信区间：3.26～5.41）【7】。为中等外显率基因生殖细胞突变所致相似程度乳腺癌风险患者提供遗传咨询时，应该牢记该知识。对于乳腺癌相对风险小于2倍的基因突变（CHEK2错义、RAD50、RAD51C、MRE11A、CDKN2A、MSH2、MSH6、MLH1、PMS2）推荐不改变乳腺癌临床实践，直至更多证据可用。应该对患者进行适当筛查以确定其他相关癌症风险（例如结肠癌）。哈佛大学贝斯以色列女执事医疗中心、达纳法伯癌症研究所、宾夕法尼亚大学癌症中心、纽约纪念医院斯隆凯特林癌症中心、梅奥医学中心为中等外显率基因突变携带者提供了包括高风险筛查和手术在内的管理策略指导意见【3】。 BRCA1/2突变携带者预防性对侧乳房切除术将再发乳腺癌事件风险减少了90%。由于无中等外显率基因突变患者对侧乳腺癌风险的确切数据，减少对侧乳腺癌风险手术的潜在获益讨论应该包括权衡肿瘤生物学指标（即激素受体阳性或阴性）以及全身治疗对于减少对侧乳腺癌风险的潜在影响。对于中等外显率基因突变患者，预防性对侧乳房切除术的决策仍然需要个体化。乳腺外科医师对于决策过程发挥着重要作用，并且有责任确保患者做出知情选择。 结论 随着基因组检测指标的发展，预计乳腺癌风险推算将更可靠。在此之前，中等外显率基因突变患者管理仍是临床难题。讨论个体化风险管理策略时，外科医师应该告知大多数中等外显率基因生殖细胞突变与原发乳腺癌风险增加相关，其大小相当于导管或小叶非典型增生相关风险，而且对侧乳腺癌风险大小并无确凿数据。虽然仍需个体化决策，但是通常不应鼓励减少乳腺癌风险的预防性乳房切除术。 相关阅读 参考文献
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