遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识

结直肠癌的遗传易感性包括Lynch综合征､FAP和MUTYH基因相关息肉病(MUTYH-associated polyposis, MAP)等,这些疾病均已发现相关的致病基因,如MLH1､MSH2､MSH6､PMS2､EPCAM､APC和MUTYH等｡通过对家系先证者的基因诊断,继而找到突变携带者,并对这些高危人群进行风险管理,从而实现预防､早诊和早治｡

中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组此次编写的《遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理的中国专家共识》主要分为遗传性非息肉病性综合征､息肉病性综合征以及遗传咨询与基因检测3个部分,分别针对各个遗传综合征的定义､临床病理特征､诊断标准､治疗策略和随访监测策略展开阐述和推荐｡除了提供相应的诊断和治疗方案,更强调防治结合,注重对家系成员的遗传筛查和监测随访｡希望通过本专家共识的制订和巡讲,推动全国临床工作者对遗传性结直肠癌的认识和多学科参与的规范化诊治,绘制中国人群中遗传性结直肠癌基因突变图谱并建立数据库,最终旨在有效地提高我国遗传性结直肠癌的临床诊治和家系管理水平｡

此外,考虑到我国各地区之间发展不平衡以及遗传基因检测手段的可及性等实际情况,此专家共识对部分检测策略[如错配修复基因 (MMR)检测]作出基本推荐和可选推荐,基本推荐属于所需达到的最低要求,而可选推荐可在有条件的医疗单位执行｡不同等级的推荐适合不同地区临床工作者根据所在医院的实际情况作出符合各自临床需求的选择｡

1.非息肉病性综合征

1.1 Lynch综合征

1.1.1定义

2010年之前,Lynch综合征又称遗传性非息肉病性结直肠癌 (HNPCC)｡2010年后,国际上不再使用HNPCC这个名称,统称为Lynch综合征｡这是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征,可引起结直肠及其他部位(包括子宫内膜､卵巢､胃､小肠､肝胆､上尿道､脑和皮肤等)患肿瘤,其风险高于正常人群｡Lynch综合征约占所有结直肠癌患者的2%~ 4%,是最常见的遗传性结直肠癌综合征｡目前,已证实的相关致病基因为MMR家族中的MLH1､MSH2､MSH6或PMS2基因;此外,EPCAM基因缺失导致MSH2启动子高度甲基化,引起MSH2基因沉默,导致Lynch综合征｡MLH1和MSH2是最主要的相关基因,其胚系突变占所有Lynch综合征基因突变的80%~90%｡

1.1.2 临床特征和病理特征

Lynch综合征患者有一些特殊的临床病理特征,具体表现为:(1)发病年龄较早,中位年龄约为44岁;(2)肿瘤多位于近端结肠;(3)多原发大肠癌明显增多;(4)肠外恶性肿瘤如胃癌､子宫内膜癌和胰腺癌等发病率高;(5)低分化腺癌和黏液腺癌常见,常伴有淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集;(6)肿瘤多呈膨胀性生长,而非浸润性生长;(7)预后好于散发性大肠癌｡我国多家医疗单位的研究表明,中国人群Lynch综合征的临床病理特征与欧美人群相似｡

从病理学角度看,2/3的Lynch综合征肿瘤位于右半结肠,大体上肿块往往较大,界限清楚,呈息肉状､斑块状或溃疡型;组织学常为黏液腺癌或低分化腺癌｡表现为黏液腺癌时多为高中分化;当表现为低分化腺癌时亦称为髓样癌,肿瘤细胞不形成腺腔,呈不规则片状､巣状排列,淋巴细胞浸润上皮现象明显,间质常有显著的淋巴细胞浸润和Crohn样反应｡淋巴结转移相对少｡免疫组织化学染色存在MMR蛋白表达缺失｡这些肿瘤虽然分化较差,但因具有错配修复功能缺陷(dMMR)的表型,仍归于低级别腺癌,通常预后较好｡

1.1.3 临床诊断和分子诊断

Lynch综合征既往的临床诊断主要依赖于家族史｡1991年成立的HNPCC协作组,先后在1991年和1999年推荐Amsterdan诊断标准Ⅰ和Amsterdan诊断标准Ⅱ用于Lynch综合征的临床诊断 (表 1)｡基于Yuan等研究和中国计划生育国策运作下的家庭规模小型化的现状, 2003年全国遗传性大肠癌协作组提出中国人群HNPCC家系标准(后改为中国人Lynch综合征家系标准)｡该标准为家系中有≥2例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者,其中2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系(一级血亲),并且符合以下任一条件:(1)≥1例为多发性结直肠癌患者(包括腺瘤);(2)≥1例结直肠癌发病年龄 <>

关于分子诊断,对于有条件的医疗单位,可推荐对所有结直肠癌患者进行肿瘤组织4个MMR蛋白免疫组织化学或微卫星不稳定(MSI)检测来进行初筛｡其中肿瘤组织 MMR蛋白(MLH1､MSH2､MSH6､PMS2)免疫组织化学检测为基本推荐;肿瘤组织 MS I检测为可选推荐,建议在有条件的医疗单位开展｡

(1)免疫组织化学｡错配修复基因可纠正DNA复制､基因重组过程中产生或外源性损伤造成的碱基错配､插入及缺失,错配修复基因突变可引起相应的错配修复蛋白表达缺失｡免疫组织化学提示任一MMR蛋白(MLH1､MSH2､MSH6､PMS2)缺失即为dMMR,如4个 MMR蛋白均阳性表达,则称为错配修复功能完整(pMMR)｡若有MLH1蛋白表达缺失时,需排除BRAF V600E基因突变或MLH1启动子区甲基化｡

(2)MSI｡微卫星序列是存在于细胞基因组中的1~6bp的简单重复串联DNA序列｡错配修复系统功能异常时,微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积,使得微卫星序列长度或碱基组成发生改变,称为微卫星不稳定｡美国国立癌症研究所推荐用于检测微卫星不稳定的5个常用位点分别为BAT-25､BAT-26､D2S123､D5S346和D17S250,≥2个位点不稳定则称为微卫星高度不稳定(MSI-high,MSI-H);1个位点不稳定称为微卫星低度不稳定 (MSI-low,MSI-L);0个位点不稳定则称为微卫星稳定(MSS) ｡MSI-H的患者为dMMR,MSI-L和MSS的患者为pMMR｡近年来, 也有采用二代测序 (NGS)的平台进行MSI检测,根据浙江大学医学院附属第二医院的经验,基于NGS的MSI检测结果与传统PCR方法比较的吻合率高于95%以上｡

对于经免疫组织化学检测确定的 dMMR患者, 建议进一步检测蛋白表达缺失基因的胚系突变;对于经MSI方法确定的 dMMR患者,建议行 MLH1､MSH2､MSH6､PMS2和EPCAM5个基因的胚系突变检测｡胚系突变的检测应在个体正常细胞DNA中进行,可以是外周血DNA,也可以是源于其他正常细胞的DNA｡

1.1.4 Lynch综合征患者的外科治疗

符合Lynch综合征诊断的患者,初诊时结直肠腺癌患者的治疗以下2种选择:(1)部分结肠切除加每1~2年肠镜检查;(2)全结肠切除或回肠直肠吻合术(IRA)加直肠监测｡目前,尚无临床研究直接比较2种方法的优劣性｡部分结肠切除术后患者发生异时性肿瘤的概率为45%,IRA术后12年发生直肠癌的风险为12%｡扩大切除可以降低异时性结肠肿瘤的发生率,但无证据表明可以延长患者的生存时间｡部分结肠切除加每年肠镜检查,其预防异时性肿瘤的效果可能与IRA相似,但生活质量好于IRA｡因此,需要制订个体化诊治方案,术前充分告知患者这2种选择的优缺点,并综合考虑患者年龄和术后随访依从性等因素｡

对于女性Lynch综合征患者的治疗,考虑到患子宫内膜癌和卵巢癌的风险高于普通人群,因此,推荐其完成生育后行预防性子宫和双附件切除手术,或在施行其他腹部手术时切除子宫及附件,特别是对于家族中有子宫内膜癌或卵巢癌病史者｡

1.1.5 Lynch综合征患者的内科治疗

与散发性患者比较,Lynch综合征的结直肠癌患者的内科治疗稍有特殊之处｡(1)由于Lynch综合征的肿瘤常表现为MSIH,结合2010年Sargent等的研究结果,建议对于Ⅱ期 MSIH的 Ly n c h综合征患者尽可能避免氟尿嘧啶的单药辅助治疗;(2)MSIH的晚期Lynch综合征患者可能从抗PD-1/PD-L1药物中收益较大｡

2015年5月新英格兰杂志发表的 KEYNOTE-016研究,首次报道抗 PD-1单抗pembrolizumab用于治疗既往失败的晚期肠癌患者的疗效,11例dMMR患者客观有效率 (objective response rate, ORR)为40%,疾病控制率为90%,而 pMMR患者无1例有效｡最近在 Science发表的研究显示, 40例MSI-H或免疫组织化学dMMR的结直肠癌患者中,抗PD-1单抗的ORR达52%,而在与Lynch综合征相关和无关的肿瘤中,ORR比较,差异无统计学意义(46%vs 59%,P =0. 27)｡这些结果初步证实,抗PD-1单抗对dMMR的晚期肿瘤患者有效｡因此,dMMR/MSI-H被认为是抗 PD-1单抗在多个肿瘤类型中共同的疗效预测标志物,美国食品药品监督管理局首次加速批准 Pembrolizumab用于 dMMR/ MSI-H的成年和儿童晚期实体瘤患者,pembrolizuma b为第1个不考虑肿瘤类型､仅以生物标志物进行治疗选择的抗肿瘤药物｡随后的CheckMate142研究证实,另一个抗 PD-1单抗 nivolumab治疗dMMR/ MSI-H转移性肠癌同样有效 (有效率为 31%,中位无进展生存时间为14.3个月)｡因此, 2017年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南正式推荐,pembrolizumab或 nivolumab用于 dMMR转移性结直肠癌患者的二线或三线治疗｡目前,正在开展的KEYNOTE 177拟在dMMR/MSI-H转移性肠癌一线治疗中比较 pembrolizumab与常规化疗联合靶向治疗的疗效｡本共识推荐,对于常规治疗失败的dMMR/ MSI-H转移性Lynch综合征患者,应积极参加免疫检查点抑制剂相关的临床研究｡

1.1.6家系筛查的诊断流程

采用MMR免疫组织化学和MSI筛查Lynch综合征流程见图1､ 2｡

1.1.7突变携带者的随访监控

与普通人群比较,Lynch家系中携带有MMR基因胚系突变的成员(简称携带者)患结直肠癌､子宫内膜癌以及其他恶性肿瘤(包括胃癌和卵巢癌等)的终身风险明显升高｡对于携带有MMR胚系突变的个体,建议加强肿瘤的个体化监测(表2),达到早诊早治的目的｡

首先是结直肠癌的监控,携带MSH6或PMS2胚系突变的个体到 70岁时,患结直肠癌风险为 10%~22%,而携带MLH1或MSH2胚系突变个体的风险高达52%~82%｡因此,对于MLH1或MSH2基因突变的携带者,建议从20~25岁开始行结肠镜检查,每1~2年复查;若家族中结直肠癌初发年龄<25岁,则筛查初始年龄较其提前 2~5="" 年｡而对msh6或=""><3 0岁,则筛查初始年龄较其提前2~5年｡女性突变携带者一生中罹患子宫内膜癌和卵巢癌的风险也明显升高(分别高达60%和24%)｡为降低发病风险,对已完成生育且携带="" mmr基因突变的女性,在充分沟通后,可以考虑行子宫和双附件的预防性切除术｡对于未行预防性手术的突变携带者,当无临床症状时,建议每1~2年行子宫内膜活检排除子宫内膜癌的风险,也可考虑采取定期经阴道子宫双附件超声及血清="">

对于其他肿瘤,建议对MMR基因突变携带者实施以下监控策略:(1)胃癌和小肠癌,建议从3 0~35岁开始每1~2年行胃十二指肠镜检查,尤其是高度选择的个人或家庭;(2)尿路上皮癌,从 25~3 0岁开始每年行常规尿液检测;(3)中枢神经系统肿瘤,从25~30岁开始每年行常规神经系统检查;(4)胰腺癌,目前缺乏有效的筛查手段,所以暂时无特殊推荐;(5)乳腺癌,参见常规乳腺癌筛查｡

1.1.8Lynch综合征的患者和突变携带者的化学预防

由于Lynch综合征具有肠道肿瘤发病年龄早和易发生肠外器官恶性肿瘤的特点,除密切随访和有限的外科预防手段外,药物的化学预防,特别是非甾体类抗炎药物(NSAIDs)可能成为有效的预防治疗手段,其中阿司匹林最受关注｡但是根据目前的证据显示,在Lynch综合征肠癌患者中,服用常规剂量阿司匹林(≥75mg),其预防再发结直肠癌的作用可能需要长达4~5年后才能显现｡2013年启动的CAPP3研究,拟在3000例 MMR突变携带者中,比较不同剂量阿司匹林(600mg､300mg､100 mg)干预5年对结直肠癌的预防作用,最终结论尚未得出｡需要说明的是,CAPP3研究是针对突变携带者,而对于已罹患肠癌的患者,尚无确定的数据显示术后的化学预防可延长生存时间,所以不推荐已患肠癌的Lynch综合征患者服用阿司匹林等药物进行化学预防｡

基于以上证据,本共识推荐:(1)对于已患肠癌的Lynch综合征患者不常规推荐服用阿司匹林等药物进行化学预防;(2)对于MMR基因胚系突变携带者,有可能从阿司匹林治疗中获益以降低Lynch综合征相关肠癌的发病率,但是最佳剂量和服用时长尚不确定,需等待 CAPP3临床研究的结果,且需平衡好阿司匹林长期使用的利与弊｡

1.2 家族性结直肠癌 X型 (familial colorectal cancer typeX,FCCTX)

FCCTX指符合Amsterdam标准,但是肿瘤组织呈微卫星稳定或未检测到 MMR基因胚系突变的患者｡有研究显示,约有>50%的符合 Amsterdam诊断标准的结直肠癌患者未发现其肿瘤组织存在微卫星不稳定和(或)错配修复蛋白缺失｡

FCCTX和Lynch综合征的临床病理特征和遗传风险均存在较大差异｡(1)临床方面:诊断时FCCTX患者的平均年龄(50~0岁)大于Lynch综合征患者(40岁),发病部位常见于左半结肠｡ (2)病理方面:FCCTX与Lynh综合征比较,管状生长模式占优势,黏液腺癌､低分化癌不常见,但肿瘤周围或肿瘤浸润性淋巴细胞与Lynch综合征一样常见｡(3)遗传方面:FCCTX患者较Lynch综合征患者罹患结直肠癌的风险低,标准化发病比为2.3:6.1,且较少出现肠外肿瘤｡

目前,FCCTX被认为是一类异质性极大的家族性结直肠癌｡有些家系符合单基因病遗传模式,有些则符合多基因病遗传模式｡由于FCCTX病因尚不清楚,故当前无标准的随访和预防策略｡未来通过全基因组测序等手段有可能进一步明确FCCTX的遗传病因机制｡

2.息肉病性综合征

2.1经典型FAP(classica lFAP,CFAP)､衰减型 FAP(attenuatedFAP,AFAP)和MAP

依据遗传病因和临床表型的不同,息肉病性综合征可分为 CFAP､AFAP､MAP､Gardner综合征和Turcot综合征等亚型｡临床上最常见的是 FAP(包括CFAP与AFAP),是APC基因突变引起的常染色体显性遗传病,约占所有结直肠癌的1%｡

2.1.1 定义

(1)CFAP:以遍布整个大肠､数目 >100个的腺瘤性息肉和微腺瘤为临床表现的常染色体显性遗传综合征;患者十几岁时开始出现腺瘤,如不治疗,至50岁时100%的患者会转变为结直肠癌｡(2)AFAP:具有10~99个同时性结直肠腺瘤,并有常染色体显性遗传特征的患者被定义为 AFAP;与CFAP比较,这类患者有腺瘤数目少､发病年龄晚､更多地分布于近端结肠的特点｡(3)MAP:由MUTYH双等位基因突变引起,同时APC基因突变检测阴性;MAP临床表现多样,肠道表型有典型的多发性腺瘤样息肉(其息肉类型也可以是增生性或无蒂锯齿状息肉)或没有伴发肠道息肉的结直肠癌｡(4)Gardner综合征:最早由Gardner和Richards报告的结肠息肉病三联征,即结肠多发息肉､多发骨瘤和皮肤软组织肿瘤｡(5)Turcot综合征:是一种少见的常染色体遗传综合征,表现为伴有原发中枢神经系统肿瘤的结直肠腺瘤性息肉病｡

2.1.2 临床特征和病理特征

CFAP的共同特征是结肠腺瘤性息肉,息肉开始生长的平均年龄为15岁,在青少年期,患者整个大肠有成百上千的腺瘤性息肉,CFAP恶变的平均年龄为39岁,如不预防性切除大肠,至50岁时 100%都可癌变｡同时,CFAP作为累及全身多系统的遗传性疾病,临床表现还包括十二指肠肿瘤(4%~12%)､甲状腺肿瘤(<>

CFAP以结直肠内生长成百上千枚不同大小的息肉为特征,单枚息肉的恶变倾向很小,但当大量息肉密集时,恶变倾向可达100%｡近40%癌变患者为多原发,>80%的肿瘤位于左半结肠｡病理类型以管状腺瘤､绒毛状腺瘤和管状绒毛腺瘤多见,直径一般<1cm,多数是宽基底,>2cm的腺瘤通常有蒂｡

AFAP息肉数目少(通常为10~1 00枚),且呈右半结肠分布趋势;息肉发生晚(平均34岁)､恶变晚(平均57岁)､恶变率稍低(60%),但40岁后恶变概率大幅上升,至80岁时达到70%｡如不治疗,患者死于大肠癌时间晚(平均59岁);常伴胃及十二指肠腺瘤(50%~66%),伴发硬纤维瘤较少(10%)｡FAP和AFAP患者的临床特征见表3｡

MAP息肉主要发生在左半结肠(71%),双等位基因突变携带者中27%的患者同时多发肿瘤｡伴有MUTYH基因突变的MAP一般有>10个遍布全结肠的息肉; 2/3的患者有<100个息肉,约1 患者息肉数="">100个,有的甚至达到1000个,但并非像FAP样的铺地毯式分布｡

2.1.3 临床诊断和分子诊断

CFAP的临床诊断标准为同时满足以下3个条件:(1)患者结直肠腺瘤性息肉>100个,具有较早的发病年龄(通常在10~20岁长出息肉,在20岁后出现胃肠道症状); (2)常伴有肠外表现如CHRPE､骨瘤和硬纤维瘤等; (3)常染色体显性遗传｡

AFAP的临床诊断标准:家族中有≥2例患者的发病年龄>30岁,且发病时有10~99个结直肠腺瘤;或家族中有1例患者发病年龄>3 0岁,且有1 0~99个腺瘤,同时1例一级亲属有结直肠癌合并腺瘤病史｡以上诊断标准中均必须排除家族成员中有<30岁发现>100个结直肠腺瘤的情况｡

结合中国患者的特征, 2003年全国遗传性大肠癌协作组推荐临床诊断FAP的标准为:大肠内弥漫腺瘤性息肉≥100个;或腺瘤性息肉<>

MAP目前没有明确的临床诊断标准,临床上对于无显性遗传家族史,但息肉数目>10个,或具有一些相关肠外表现的患者,即应考虑MAP,进行MUTYH全基因测序｡

Gardner综合征具备结直肠多发息肉､骨瘤和软组织肿瘤这3个特征者即可确诊｡

Turcot综合征无明确的临床诊断标准,以结直肠多发腺瘤合并脑肿瘤为诊断参考｡

对可疑为腺瘤性息肉综合征(CFAP､AFAP､MAP)的患者建议行相关基因检测:(1)大肠腺瘤性息肉>10个;(2)有腺瘤性息肉综合征家族史;(3)大肠腺瘤患者,且有FAP相关肠外表现｡主要筛查基因为APC和MUTYH基因｡

当APC基因检测结果为阴性时,应行MUTYH基因检测｡MUTYH基因出现双等位基因突变,或MUTYH基因2条链虽无等位基因突变,但均包含致病性突变,则可确诊MAP｡主要检测方式包括一代测序结合多重连接探针扩增技术( MLPA)法或NGS｡腺瘤性息肉综合征的基因筛查检测流程参见图3｡

2.1.4 外科治疗方式及选择

各种FAP临床亚型的共同特征为结直肠腺瘤性息肉,由于其恶变率高, 因此,目前临床上对于FAP的结直肠腺瘤性息肉仍主要采取外科手术治疗,以避免结直肠癌的发生。FAP的手术方式大致有3类:全大肠切除术(TPC)联合末端回肠造瘘术 (EI)､TPC联合回肠储袋肛管吻合术 (IPAA)和全结肠切除术(TAC)联合IRA ｡ 3种术式的优缺点比较见表4｡

TPC是最有希望治愈FAP的手术术式,是传统的经典手术,以前被认为该术式彻底性最佳,无直肠病变复发和癌变之虑,但此术式带来的并发症多,永久造瘘带来诸多不便,加以盆腔内解剖易损伤神经而影响性功能和生育功能,对年轻患者影响较大｡因此,此术式通常被保留作为局部晚期直肠癌或失去肛门括约肌功能患者的选择,已较少使用,目前主要采用的术式是IPAA和IRA｡

IRA手术除保留7~10cm直肠,其余结直肠全部切除,行回肠直肠吻合｡此方法手术损伤小､保留排便､排尿和性功能,并发症低｡但残留的直肠仍有癌变危险,须定期随诊,对发现的息肉及时进行电灼或手术切除｡此术式适用于青少年患者或高龄患者､直肠息肉少的患者｡

IPAA可保留肛门,肛门功能尚可,排便功能相对较好,但手术相对复杂｡随着手术技术的改进,吻合器械的使用,并发症得以降低,IPAA手术变得较为简单安全,已成为治疗FAP较为普遍的方法｡

FAP患者手术时机及方式的选择, 除依据结直肠腺瘤的严重程度外,还需要考虑发病年龄､纤维瘤病､直肠腺瘤数目､患者意愿和生育愿望等多种因素｡术前直肠腺瘤数目是FAP患者选择何种术式的重要因素之一, 术前应通过直肠镜或纤维肠镜对FAP患者直肠腺瘤进行评估, 以判断行IRA术后直肠息肉癌变的可能性｡目前认为,对于直肠腺瘤数目<20个的fap患者适宜选择ira,而≥20个的患者可能需要>

2.1.5 随访策略与内镜下治疗

FAP患者的最早发病年龄为6岁,多数FAP家系成员有致病性突变者通常于青春期发病｡对腺瘤性息肉综合征的患者､突变携带者建议从10~15岁开始每年进行1次乙状结肠镜或结肠镜筛查｡此外,对腺瘤性息肉综合征的患者建议从25~30岁开始随访相关肠外肿瘤｡如果20岁之前行结肠切除术,则监测时间也应提前｡约有>50%的FAP患者发现十二指肠息肉推荐行上消化道内镜检查,需包括观察胆胰壶腹, 其随访间隔时间需根据 Spigelman分级或其他标准分级决定｡患者年龄>50岁,发现大的或绒毛状腺瘤性息肉,则需要更频繁的监测｡FAP患者胃底腺息肉发展成癌的概率约为0.6%,当高级别瘤变或浸润癌时应行手术治疗｡甲状腺的检查应从10岁开始,每年行1次甲状腺超声检查;对于腹内纤维瘤的检查应包括每年的腹壁触诊,如果患者有相应症状或有纤维瘤家族史,肠切除术后1~3年应进行1次腹部MRI或CT检查,此后间隔5~10年检查1次,对于其他肠外器官目前尚无随访方案｡

对于基因检测阴性的非突变携带者家系成员, 与一般风险人群的筛查策略相同｡对于未行基因检测的家系成员,建议从10~15岁开始,每年进行1 次乙状结肠镜或结肠镜筛查,直至24岁｡对于持续阴性结果的成员,推荐在24~34岁间每2年检查1次乙状结肠镜或结肠镜筛查､34~44岁每3年1次､>44岁每3~5年1次｡

对于AFAP家系,由于发病年龄较晚,突变携带者可从18~20岁开始,每1~2年行1次乙状结肠镜或全结肠镜检查,并持续终生｡MAP患者IRA 后,依据息肉负荷,推荐每6~12个月进行直肠内镜下检查｡除此之外,推荐30~35岁开始上消化道内镜检查,并推荐进行每年体检｡其他随访原则可参考CFAP｡

2.1.6化学预防

对于一般人群,阿司匹林尤其是长期小剂量服用可以减少腺瘤性息肉的发病率及术后复发率｡然而一项临床随机对照试验(RCT)未能证实年轻FAP患者术前服用阿司匹林的预防获益｡术前服用 NSAIDs舒林酸也未能减少FAP患者腺瘤性息肉的进展｡关于术后服用,FAP患者预防性切除术后长期服用舒林酸,有助于剩余直肠的息肉退缩及预防高级别腺瘤性息肉的复发｡

结直肠腺瘤性息肉和肿瘤中COX-2的表达升高｡一般人群中服用COX-2抑制剂塞来昔布可以降低结直肠腺瘤性息肉患者的癌变风险｡然而,由于可能增加心血管事件的发生率,COX-2抑制剂尚未常规推荐用于散发性腺瘤性息肉患者｡有研究显示,对于未行全大肠切除的 FAP患者,服用6个月后,息肉数量降低2 8%,息肉直径减小31%,但仍缺少长期的随访数据｡

ω-3多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)服用6个月后,可以减少息肉数量,降低息肉直径｡但目前对于常规应用的推荐证据还不足｡

舒林酸单独或联合EGFR抑制剂埃罗替尼,可能获得FAP患者息肉退化的效果,是否减少肿瘤风险还需长期随访数据｡

因此,关于息肉病化学预防的价值目前仍存在争议,应用药物目前主要包括 NSAIDs ､EPA和 EG-FR抑制剂埃罗替尼等｡本共识推荐在充分告知获益和风险的情况下,经医师判断推荐高危人群使用｡

2.2 PJS、JPS和SPS

2.2.1PJS

(1)定义｡PJS又称遗传性PJS(简称黑斑息肉病),是一种由LKB1/STK11基因胚系突变引起的､以特定部位皮肤黏膜色素斑和胃肠道多发错构瘤息肉为特征的常染色体显性遗传病｡

(2)临床特征和病理特征｡PJS的临床和病理特征均非常鲜明,特定部位(口唇､颊黏膜､生殖器､手指或足趾)皮肤黏膜色素斑､胃肠道多发错构瘤息肉和家族遗传性是PJS的三大临床特征｡

PJS息肉也叫错构瘤性息肉,病理特征鲜明｡大体病理:PJS息肉的数量通常为十几个,也可多达上百个,多有细长的蒂,也可无蒂,表面光滑分叶状｡息肉的直径从小至几毫米至8~10c m不等,但大部分直径均在1cm左右｡息肉主要位于空肠和回肠, 也可见于胃､十二指肠和结直肠｡镜下病理:息肉的上皮成分与其发生部位的固有上皮类型一致｡PJS息肉包括被树状分支的平滑肌所分隔的长短不一的隐窝和绒毛,平滑肌纤维从病变的中心像树样发出分支｡肌束一直延伸至息肉的顶部,并且越接近息肉的表面,肌束越细｡

(3)临床诊断和分子诊断｡2003年全国遗传性大肠癌协作组推荐的 PJS临床诊断标准为:胃肠道多发错构瘤息肉伴皮肤､黏膜色素沉着,可有或无家族史｡鉴于PJS患者的错构瘤息肉不仅局限于小肠, 也可分布于胃和结直肠,而且部分PJS患者的色素斑可随年龄增长而变淡,甚至消失,部分患者可无明确家族史,本共识建议,临床诊断PJS应该首先具备胃肠道多发错构瘤息肉,其次是特定部位的皮肤黏膜色素斑,可有或无家族史｡对于临床诊断PJS的患者应进行LKB1/STK11基因的胚系突变检测｡分子检测:在66%~94%的PJS患者中可检测到抑癌基因LKB1/STK11基因突变｡约 70%~80%家族性PJS患者可具有LKB1/ STK11基因胚系突变,散发性PJS可能发生LKB1/STK11基因新生突变或少见类型的突变｡

(4)患者的临床综合治疗模式｡PJS的临床治疗应采取外科解救治疗+内镜局部治疗+内科药物预防治疗的综合治疗模式(图4)｡

优先推荐对PJS患者进行小肠镜的定期检查, 明确息肉的分布､数量和大小等,对直径>1cm的息肉进行内镜下圈套切除,切除的息肉需单独进行组织学检查以除外恶变｡对于息肉巨大或广基息肉无法经内镜圈套切除者,息肉继发套叠､梗阻､出血､穿孔和恶变者,息肉密集的肠段､内镜切除息肉时发生穿孔和出血等并发症者,均应采用手术治疗｡手术以复位套叠肠管和摘除息肉为宜,尽可能1次切除更多的息肉｡息肉密集或套叠坏死的肠段可行肠段切除｡

(5)患者的随访监控｡PJS患者应定期进行内镜(优先推荐小肠镜)的随访观察,评估息肉有无进行性增大或恶变,并对>1cm的息肉进行镜下治疗｡息肉数目较多､体积较大､分布较密集的 PJS 患者应每年进行1次小肠镜检查以避免延误病情; 息肉数目较少､体积较小､分布较稀疏的PJS患者可每2~3年复查1次小肠镜,观察息肉进展及有无恶变,并对较大的息肉进行镜下治疗｡

(6)家系成员的随访监控｡对于临床诊断为 PJS的患者及其家系成员应该进行LKB1/S TK11胚系突变的检测｡对于确诊为LKB1/STK11胚系突变携带者,每2年进行小肠镜的随访监测｡

2.2.2 JPS

(1)定义｡ JPS是一种由BMPR1A或 SMAD4基因突变引起的､以胃肠道(主要是结直肠)多发幼年性息肉为特征的常染色体显性遗传的疾病｡

(2)临床特征和病理特征｡胃肠道(主要是结直肠)多发幼年性息肉是JPS的临床特征｡多数JPS息肉呈典型的错构瘤特征,但少数可合并腺性息肉｡大体病理:JPS患者的息肉数目通常为50个至上百个｡息肉体积相对较小,直径为1~5cm, 多数直径均在1~1.5cm｡息肉之间的肠黏膜外观正常｡多数息肉有蒂｡幼年性息肉表面呈红色颗粒状,切面呈囊性､格子样表现｡镜下病理:典型的幼年性息肉是由发生部位固有的消化道腺体围以明显的间质组成｡大量的间质围绕在分支的､囊性扩张的或扭曲的腺体周围｡腺体的大小和形状各不相同｡

(3)临床诊断和分子诊断｡临床上多采用 Jass 诊断标准,符合以下条件之一者即可诊断 JPS:结直肠幼年性息肉数目≥5个;全胃肠道有幼年性息肉;不论幼年性息肉数目,有家族史者｡

分子检测:约40%~5 0%的 JPS患者可检测到 BMPR1A或SMAD4基因的胚系突变｡

(4)外科治疗方式｡JPS临床治疗的重点在于清除胃肠道息肉,防止其继发肠套叠､梗阻､出血等严重并发症｡因此,手术结合内镜治疗仍是目前JPS临床治疗的主要手段｡对于小的､带蒂息肉应尽可能行内镜下灼除或圈套切除,对于反复便血､严重贫血或营养不良､息肉出现严重并发症者,以及无法进行内镜摘除时,需考虑手术治疗｡手术原则是切除全部病变肠管,但应尽可能保留肛门括约肌功能｡对于低位直肠内的息肉可经肛门切除｡

(5)患者的随访监控｡对于临床诊断为 JPS的患者,应进行BMPR1A和SMAD4基因突变的检测｡对于确诊JPS的患者建议定期进行肠镜检查,了解息肉的大小和分布等,并对较大息肉进行内镜下治疗｡但是,由于JPS患者多为儿童,内镜检查和治疗的难度较大,患者的依从性也较差｡因此,建议患者去有治疗经验的医疗单位诊治｡

(6)家系成员的随访监控｡对于临床诊断为 JPS患者的家系成员,应进行BMPR1A和SMAD4基因胚系突变的检测,对于胚系突变携带者参照上述 JPS患者的随访监测标准进行相应的随访监控｡

2.2.3 SPS

(1)定义｡SPS曾被称为增生性息肉综合征,是一种以结肠内多发和(或)较大的锯齿状息肉为临床特征的遗传病｡

(2)临床特征和病理特征｡结肠内多发和(或)较大的锯齿状息肉是SPS的主要临床特征｡

SPS的息肉可分为增生性息肉､无蒂锯齿状腺瘤和传统锯齿状腺瘤等类型｡大体病理:增生性息肉是最常见的锯齿状息肉,约占80%~90%,通常位于远端结肠(80%在乙状结肠),体积较小(<5mm),灰白色,表面有光泽,似周围正常的黏膜组织｡无蒂锯齿状腺瘤占所有锯齿状息肉的10%~2>

(3)临床诊断和分子诊断｡WHO建议 SPS的临床诊断标准满足以下任何一条即可诊断为 SPS: 乙状结肠相邻部位有≥5个锯齿型息肉,且其中2个直径>10mm;乙状结肠临近部位出现任何数量的锯齿状息肉,且其一级亲属罹患锯齿状息肉病;结肠任何部位分布>20个锯齿状息肉｡

分子检测:锯齿状病变中存在 KRAS和(或) BRAF基因体细胞突变｡右半结肠好发大的无蒂锯齿状腺瘤,常伴有BRAF突变;左半结肠好发小的增生性息肉,常伴有KRAS突变｡

(4)外科手术方式｡由于SPS继发结直肠癌的风险较高,因此,SPS的外科治疗仍以内镜下清除其结肠内的锯齿状息肉为主｡如因息肉大小､数目的原因结肠镜检查无法清除全部结肠息肉, 或患者不耐受频繁的结肠镜检查,或结肠镜检查发现息肉恶变时, 应建议患者行全结肠切除､回肠直肠吻合术｡

(5)患者的随访监控｡由于SPS继发结直肠癌的风险较高,临床上对于SPS患者应该密切随访监测,建议患者每1~2年进行1次结肠镜或染色内镜检查以切除所有的息肉,建议检查尽可能在有经验的三级医疗机构进行｡

(6)家系成员的随访监控｡SPS具有家族遗传倾向｡对于先证者的一级亲属应该比先证者年轻10岁开始,每1~2年进行1次结肠镜筛查,尽可能采用染色内镜｡

PJS､JPS和SPS临床特征的比较见表5｡

3.遗传咨询、基因检测及风险预测

3.1 遗传咨询以及遗传门诊的重要性

肿瘤的遗传咨询是遗传咨询专业人员对患者及其亲属的遗传风险进行评估､解释和讨论患病风险的过程｡这是一个非常复杂的工作,不仅涉及判断咨询者的患病风险,而且还需要根据咨询对象的宗教信仰､教育背景､心理承受力及其对患病风险总体观念的理解作出不同的应对｡

遗传咨询是改善遗传性肿瘤诊治一个非常重要的环节｡因遗传性肿瘤发病率较低,多数医师接触到的病例数均很少｡而另一方面遗传性肿瘤又是非常复杂的疾病,多表现为综合征,临床表现变化多端,完全不同于仅累及1个器官的散发性肿瘤;而且其生长速度和处理方法亦有别于散发性肿瘤｡因此,需要建议有条件的医疗单位建立结直肠癌遗传门诊｡

3.2 基因突变检测方法选择及检测方法的可及性

传统的胚系突变检测采用Sanger法测序,只能逐个检测怀疑突变的基因｡近年来,NGS逐渐被应用于胚系突变的检测并显示出明显的优势｡该技术能一次性检测多个候选基因,明显提高检测的效率､降低成本,并提高遗传性肿瘤的诊断率｡但目前国内提供遗传性肿瘤胚系突变检测的第三方机构有数十家之多,检测结果可靠性以及数据的解读水平参差不齐,笔者建议,在选择检测机构时仔细查看相应的资质,以确保检测结果的真实性和可靠性｡

节选自：《实用肿瘤杂志》2018年第33卷第1期

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