静脉注射免疫球蛋白（IVIG）
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静脉注射免疫球蛋白（IVIG） 用于IVIG的免疫球蛋白制剂来源于3000-10000个献血者中分离出来的血浆免疫球蛋白。数量众多献血者扩大了抗体活性谱，尽管有些种类的免疫球蛋白可能被稀释或效应减弱。IVIG包含了正常人群血浆中大多数完整的IgG分子，包括不同IgG亚类（主要为IgG1和IgG2）。其他少数成分包括IgA、IgM、可溶性CD4、CD8和HLA分子、细胞因子以及少量凝血因子。不同的IVIG制剂其浓度、体积、渗透压、钠和糖含量不同。IVIG中少量的IgA可能会诱发IgA缺乏患者产生超敏反应，因此，有条件应首选去除IgA成分的IVIG。稳定剂限制了IgG的聚集和IgG二聚体的过度形成，可能会促进炎性细胞因子的释放。 皮下注射型免疫球蛋白制剂（SCIG）与IVIG成分类似，但不能用于静脉滴注。SCIG生物利用率低于IVIG，但血清IgG稳态水平更稳定，且临床研究显示具有等效性。近期，与透明质酸酶组合的SCIG被用于增加组织穿透性，增加生物利用率，且可减少SCIG注射频率。
IVIG广泛应用于自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病已有近40年的历史。而目前其在神经系统疾病患者中使用最常见（43%），其次才是自身免疫性疾病（33%）、血液系统疾病和肿瘤（19%）。在神经科临床实践中，IVIG应用于新发或加重的免疫性疾病的急性期治疗，也用于一些疾病慢性期的长期维持治疗。IVIG被推荐用于成人吉兰-巴雷综合征（GBS）和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）、多灶性运动神经病（MMN）和重症肌无力（MG），对于成人皮肌炎（DM）和Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）也可考虑使用，IVIG潜在的扩展应用包括僵人综合征、孕期和哺乳期的多发性硬化（MS），难治性自身免疫性癫痫和副肿瘤综合征等（见表1）。
表1 IVIG在神经系统免疫性疾病的应用
IVIG的作用机制尚未完全阐明，目前存在多种作用机制假设（见表2）。其与潜在疾病的病理生理相关，而无单一作用模式。IVIG临床应用较为安全，但也存在少数副作用，包括较为严重的并发症，如无菌性脑膜炎和血栓栓塞症。免疫球蛋白绝大多数通过静脉通路使用，少数通过皮下和肌肉注射（现少用）。
表2 IVIG的作用机制及其相关疾病
临床应用原则 IVIG被广泛应用于治疗多种神经系统免疫性疾病，疗效各有差异。其与体液免疫、细胞免疫等多种作用机制相关。美国神经病学学会（AAN）临床指南建议IVIG可用于神经肌肉疾病，而欧洲神经病学学会（EFNS）将其适应症扩展至其他神经系统疾病。根据临床研究结果，AAN根据临床证据等级，同意其用于治疗GBS和CIDP（A级），MMN和MG（B级），成人DM和LEMS（C级）。
除了AAN推荐的适应症，EFNS指南也支持其用于复发-缓解型MS的二线治疗（在其他治疗不耐受或在孕期和产后哺乳期）（基于临床最佳实践），治疗多发性肌炎（C级）、神经系统副肿瘤综合征（A级）、僵人综合征（A级）和儿童难治性癫痫（临床最佳实践）。多项临床试验研究IVIG治疗神经退行性疾病的疗效，但临床结果欠理想。
IVIG用于治疗神经系统疾病可进一步分为三类：（1）急性疾病（如GBS）和慢性疾病（如CIDP、重症肌无力）的诱导治疗；（2）慢性疾病急性加重的治疗；（3）慢性疾病的长期维持治疗（表3）。急性疾病的治疗原则是IVIG总量2g/kg，分为2-5天输注。伴有其他系统性疾病的患者建议更长时间输注。慢性疾病的维持剂量和疗程根据疾病特点和个体差异稍有不同。近期研究显示SCIG对于CIDP和MMN的疗效类似于IVIG，且副作用更少。
表3 IVIG治疗CIDP的推荐剂量
免疫吸附治疗和血浆置换 近年来，免疫吸附（IA）治疗作为血浆置换的替代性方法逐渐被人们所熟知，可用于GBS、CIDP、MG、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）和MS等神经系统免疫性疾病。血浆置换需要大量新鲜冰冻血浆或白蛋白来替换，与之不同的是，IA是一项血液净化技术，可以通过包含色氨酸或苯丙氨酸的高亲和力吸附剂选择性清除患者血浆中的体液因子，如免疫球蛋白（Ig）和补体等。2011年美国神经病学学会神经系统疾病血浆置换治疗指南见表4。 表4 血浆置换在不同神经系统疾病中应用的证据水平及推荐级别
IA的工作原理是吸附柱上的氨基酸（如色氨酸）与蛋白质之间的静电和疏水作用。虽然IA的具体机制尚待完全阐释，但其作用基于致病性体液因子的清除，包括疾病特异性自身免疫性抗体、补体和炎性细胞因子。近期研究已发现多种神经系统疾病的特异性抗体，如NMOSD中的抗AQP-4抗体，MG中的抗AChR和MuSK抗体，GBS中的神经节苷脂抗体，自身免疫性脑炎中的抗VGKC和NMDA受体抗体。多数自身免疫性抗体属于IgG，但不同疾病IgG亚类不同。抗AQP-4抗体和抗AChR抗体主要属于IgG1，神经节苷脂抗体属于IgG3，抗MuSK抗体主要属于IgG4。研究显示IA对不同IgG亚类的清除能力不同。例如，色氨酸吸附柱对IgG3有高度亲和力，对IgG1有中度亲和力，对IgG2和IgG4只有弱亲和力。使用色氨酸吸附柱的IA可有效清除属于IgG1和IgG3的自身抗体，如抗AQP-4抗体和抗AChR抗体，但不能有效清除属于IgG2和IgG4的自身抗体，如抗MuSK抗体。因此，自身抗体属于IgG2或IgG4（如抗MuSK抗体）的自身免疫性疾病不建议使用色氨酸吸附柱的IA，但可以使用血浆置换。IA除了可以清除致病性体液因子，还对炎症或抗炎细胞因子（如对白细胞介素-10的促进作用）具有免疫调节作用。
美国血浆透析协会（American Society for Apheresis，ASFA）指南推荐的IA适应症如表5。神经系统疾病患者对IA耐受良好。部分患者可有并发症，如低血压、心动过缓、头痛、恶心、纤维蛋白原去除和抗凝剂使用相关的出血或血肿。IA期间最常见的并发症是低血压和纤维蛋白原下降。 表5 ASFA指南推荐的IA适应症
免疫调节治疗在各类神经系统疾病中的应用 周围神经系统免疫性疾病 01 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP） CIDP是一种慢性自身免疫性神经病变，与周围神经脱髓鞘和异常的体液和细胞免疫相关。一线治疗方案包括激素、血浆置换和IVIG。约有50-80%的患者对其中一种治疗方法有效。IVIG、血浆置换和激素的临床疗效似乎差不多，但治疗选择基于其可用性和并发症（如糖尿病患者避免使用激素）。与激素相比，IVIG似乎更易耐受，但激素在长期缓解率上略胜一筹。对于儿童患者，IVIG常用于激素无效或无法耐受激素的患者。
IVIG标准治疗方案为总剂量2g/kg，分为2-5天。部分患者需要多达3个疗程IVIG才起效。目前无统一的长期维持IVIG的治疗方案，剂量一般根据临床疗效调整。临床研究常用IVIG维持剂量为1g/kg，每3-4周一疗程，输注间期有时可延长至4-8周。 部分研究显示IA治疗CIDP有效，Galldiks等学者发现经连续的IA治疗后，患者的炎症性神经病病因和治疗（INCAT）评分显著降低，显示对于一线治疗效果不佳和需要长期维持治疗的CIDP患者，IA是有效且安全的治疗方案。 02 吉兰-巴雷综合征（GBS） GBS是单相病程的急性炎症性神经病，因异常的炎症和免疫反应损伤周围神经所致。GBS一线治疗方案包括血浆置换和IVIG，IVIG的疗效与血浆置换基本等价。推荐4周内起病的肢体无力非卧床患者使用IVIG。标准剂量为2g/kg，剂量使用不足时可能效果欠佳。对于复发患者，在监测高粘血症的情况下，重复一次疗程或能增加疗效。联合血浆置换和IVIG并不能增加额外获益，因此并不建议联合方案。临床试验显示IVIG与血浆置换等效，但并无与安慰剂对照的IVIG临床试验。约53%接受IVIG治疗的GBS患者有效。回顾性研究显示相比血浆置换，IVIG有助于降低死亡率（1.45% VS 3.3%），但后者组患者平均年龄大8岁且并发症更多。在英国，GBS是IVIG第四常见的适应症，约占4.3%的患者，第四大IVIG使用量的疾病，占总IVIG用量的4.3%。 部分研究显示了IA治疗GBS的有效性。Okamiya等学者对比了IA、血浆置换和两者联用治疗GBS的疗效，发现三组之间并无显著性差异，但IA组的并发症显著少于其余两组。该研究建议IA可作为血浆置换的一种可选替代方案。 03 多灶性运动神经病（MMN） MMN是慢性进展性运动神经病变，伴有电生理检查证实的神经传导阻滞，部分患者抗GM1抗体阳性。不同于其他神经肌肉疾病，MMN仅对IVIG治疗有效，而对激素和血浆置换无效。绝大多数（94%）患者对IVIG反应较好，即使最终会需要更大剂量的免疫球蛋白。亦有研究报道SCIG疗效类似。因MMN是一种慢性疾病，绝大多数患者需要长期IVIG治疗，随着疾病进展需要更高剂量。治疗的延迟与更严重的肢体无力症状相关。 04 副蛋白血症性神经病 隐源性神经病患者中约有10%的患者存在单克隆丙种球蛋白病（副蛋白血症）。与神经病变相关的副蛋白大多数属于IgM类，多数患者存在针对周围神经抗原的自身抗体，包括髓鞘相关糖蛋白。IVIG有时超说明书应用于副蛋白血症性神经病的二线或三线治疗。对于IgM相关副蛋白血症性神经病的治疗，EFNS和AAN存在分歧，AAN不建议使用IVIG，而EFNS建议对于存在严重残疾和进展性病程的患者可考虑使用IVIG。总的来说，英国只有极少数副蛋白血症性神经病使用IVIG（约占0.8%）。 05 特发性炎症性肌病 特发性炎症性肌病是一组异质性疾病，其治疗类似，主要为免疫抑制疗法，但包涵体肌炎例外，因其对免疫抑制疗法无明显反应。主要包括激素和其他免疫抑制剂，IVIG主要用于难治性或重症患者。小样本研究显示SCIG治疗DM和多发性肌炎疗效与IVIG相当。 06 皮肌炎（DM） DM是累及肌肉和皮肤的炎性疾病，与其他炎症性肌病不同，DM好发于青少年和儿童患者。虽然激素是治疗DM的主要方法，也有充足证据支持IVIG用于难治性DM患者或无法使用激素的患者。IVIG治疗DM的疗效已被双盲随机对照研究证实。 07 多发性肌炎 多发性肌炎传统定义为炎症性肌病，不伴皮肤和系统性受累，因其隐袭起病而易被误诊。多发性肌炎标准疗法主要为激素，加用其他免疫抑制药物可减少激素用量和潜在副作用。虽然IVIG治疗多发性肌炎尚缺乏随机对照研究，但已被作为难治性患者的二线或三线治疗方案。小样本临床研究显示多达48%的多发性肌炎患者经IVIG治疗后可缓解，另外28%的患者在达到缓解17个月后再次复发。 08 坏死性肌病 坏死性肌病常与他汀使用、风湿性疾病以及恶性肿瘤等相关。坏死性肌病常为进展性病程，需要免疫抑制和免疫调节治疗。与多发性肌炎和DM类似，标准治疗包括激素和其他免疫抑制剂。IVIG主要作为难治性或无法耐受其他药物的患者的二线和三线治疗方案，常与激素合用。 09 散发性包涵体肌炎 散发性包涵体肌炎与其他特发性炎性肌病不同，因其具有神经退行性变和高龄特点。免疫抑制和免疫调节药物对于大多数散发性包涵体肌炎患者无效。IVIG仅对小部分患者有效，但总体并不能改变疾病进程。 10 重症肌无力（MG） MG是一种获得性自身免疫性疾病，与针对AChR和MuSK抗原等神经肌肉接头成分的异常体液免疫相关。常用治疗方案包括胆碱酯酶抑制剂、激素和其他免疫抑制剂，而IVIG和血浆置换常用于急性加重的治疗。在MG中，IVIG常用于疾病急性加重期和MG危象，而较少用于维持治疗（主要用于对其他药物无效的患者）。EFNS指南目前建议IVIG应用于MG的急性加重期，但不建议用于长期维持治疗。AAN指南支持IVIG用于中重度MG患者，而并不强调急性期和慢性期的区别。重症肌无力危象的治疗主要包括血浆置换和IVIG（2g/kg）。两者疗效类似，血浆置换效果稍胜一筹，而副作用更多。抗MuSK抗体阳性的重症肌无力患者对IVIG疗效稍差，血浆置换或许是更好的选择。 多个研究显示IA治疗MG有效。Kohler等学者的随机对照研究显示对于抗AChR抗体阳性的MG危象患者，IA与血浆置换等效。色氨酸吸附柱的IA可清除属于IgG1和IgG3的自身抗体，如抗AChR抗体，但不能清除属于IgG2和IgG4的自身抗体，如抗MuSK抗体。因此，对于抗MuSK抗体阳性的MG患者，不建议使用色氨酸吸附柱IA，而应该选择血浆置换。Suzuki等学者已报道抗MuSK抗体阳性的MG患者对IA无效。 11 Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS） LEMS是一种突触前神经肌肉接头疾病，可以是副肿瘤性或者非副肿瘤性。LEMS的治疗通常包括免疫抑制治疗和对症治疗。只有少数案例报道IVIG治疗特发性LEMS有效，一项随机交叉研究显示IVIG治疗LEMS的疗效至多可维持8周，但其作为长期疗法的地位尚不明确。 12 其他免疫性周围神经病 个案报道和小样本案例研究显示IVIG可能对其他神经或肌肉疾病有效，包括其它自身免疫性神经病（血管炎性或非血管炎性）和获得性神经性肌强直（Isaac综合征）。一项小样本随机对照研究显示IVIG治疗僵人综合征有效。亦有一些研究显示IVIG治疗副肿瘤性神经系统疾病无效，但其对于其他免疫调节治疗也无效。不建议IVIG用于脊髓灰质炎的治疗。 中枢神经系统免疫性疾病 IVIG在治疗中枢神经系统免疫性疾病中的地位尚不如免疫性神经肌肉疾病。然而，IVIG常用于多发性硬化、视神经脊髓炎和自身免疫性癫痫的二线治疗。IVIG治疗中枢神经系统疾病的疗效基于其透过血脑屏障和到达靶点的能力。动物实验和临床研究显示IVIG注射后可透过血脑屏障并提高脑脊液的IgG浓度。大剂量注射IVIG后，脑脊液中IgG浓度可升高达7倍，而在24小时内快速排出。可能的作用机制包括调节中枢神经系统免疫细胞的迁移和细胞因子的表达。 01 多发性硬化（MS） 在MS中，IVIG的使用尚存争议，随机对照研究并未显示IVIG在急性复发的预防或治疗、复发缓解或继发进展等治疗中作用。同样IVIG在视神经炎中疗效也不理想。因为IVIG的低毒性，对于哺乳期的MS的患者，IVIG成为一个更好的选择。因此，IVIG的临床应用局限于少数对其他药物无效或不能耐受其他药物的患者。不建议IVIG用于治疗继发进展型MS或急性加重的患者。 对于复发性MS的患者，一线治疗方案是静脉激素冲击治疗。对激素疗效欠佳的患者，治疗性血浆分离置换法也是一种有效的治疗方法。ASFA指南将血浆置换作为II级推荐，将IA治疗作为复发性MS的III级推荐。虽然有研究报道了IA在MS治疗中的疗效，但尚缺乏随机对照研究。Palm等评估了血浆置换和IA在MS中的作用，结果显示两者无显著性差异。从安全性角度出发，研究者更推荐IA。Schimrigk等的一项多中心观察性研究纳入147例对激素无效的复发性MS患者，其中105例（71.4%）患者经IA治疗后7-10天内神经功能好转。该研究显示IA作为复发性MS的备选方法具有良好的疗效和耐受性。 02 横贯性脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）和其他CNS炎性疾病 横贯性脊髓炎的标准治疗包括激素和/或血浆置换，包括IVIG在内的其他治疗方法缺少足够的依据。在视神经脊髓炎的治疗中，IVIG亦作为二线或三线治疗方法，更多地用于预防复发，而不是用于持续恶化的治疗，或用于对其他治疗药物（激素、血浆置换、利妥昔单抗）有副作用或效果欠佳的患者。在ADEM和其他中枢神经系统炎性疾病中，IVIG同样用于激素抵抗型和不典型的患者。 ADEM的一线治疗方案是激素冲击治疗，约60%的患者对激素敏感。ASFA指南将血浆分离置换法作为ADEM的II线治疗。关于IA治疗ADEM的研究较少，Beyersdorff等报道了一例7岁男性严重ADEM患儿，对激素和IVIG无效，早期予IA治疗可改善其预后。 03 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD） NMOSD是一种中枢神经系统炎症性疾病，主要累及脊髓和视神经。NMOSD的致病机制主要由针对AQP-4的抗体介导。在疾病复发期，治疗的主要目标是最大程度减少急性期中枢神经系统不可逆性损伤。一线治疗是大剂量激素冲击治疗，但不是所有的患者对激素有效。对于激素无明显疗效的患者，血浆分离置换法常作为补救方法。ASFA指南建议，血浆置换治疗复发性NMOSD作为II级推荐，维持治疗作为III级推荐。与此同时，部分研究显示了IA治疗NMOSD的疗效。Faissner等研究显示对于表现为视神经炎的复发性NMOSD，IA治疗可改善视力和视觉诱发电位，并认为IA是与血浆置换等效的NMOSD治疗方法。另一项研究评估了NMOSD患者871次发作和1153次治疗疗程，结论是血浆置换/IA作为一线治疗方法优于激素治疗。 04 自身免疫性癫痫和脑病 近年逐渐认识到自身免疫性癫痫是难治性癫痫的重要病因，其对抗癫痫药物无效。IVIG被用于难治性癫痫的治疗，且取得不错的疗效，但其研究主要基于案例报道和小样本研究。EFNS指南建议，对于儿童难治性癫痫患者，可考虑使用IVIG。在个案中，也可考虑使用IVIG治疗成人局灶性难治性癫痫，但缺乏临床疗效的证据。 05 神经退行性疾病 神经退行性疾病是导致患者死亡的重要原因，尤其是老年人群，但其致病机制和治疗方法仍存疑问。在这类肌病中，神经系统进行性恶化常伴随着各种炎症和自身免疫性通路的激活，引起大家对免疫调节和免疫抑制疗法的关注。然而，免疫治疗措施的临床研究结果却令人失望。 06 阿尔茨海默病 已有学者提出IVIG在治疗阿尔茨海默病中的潜在作用，但其临床疗效尚缺乏依据，需要大样本临床研究进一步探讨=。使用IVIG治疗阿尔茨海默病的原理是基于IVIG中包含的抗β淀粉样蛋白抗体可以清除淀粉样蛋白，但总的研究结果不支持IVIG用于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的治疗。值得注意的是，以上结果需要和自身免疫性痴呆和脑病区别，因为IVIG是后者的二线治疗方案。 [参考文献] 1. Oji S, Nomura K.Immunoadsorption in neurological disorders.Transfus Apher Sci. 2017 Oct;56(5):671-676. 2. Živković S.Intravenous immunoglobulin in the treatment of neurologic disorders.Acta Neurol Scand. 2016 Feb;133(2):84-96. 3. Gogou M, Papadopoulou-Alataki E, Spilioti M, Alataki S, Evangeliou A.Clinical Applications of Intravenous Immunoglobulins in Child Neurology.Curr Pharm Biotechnol. 2017 Nov 10;18(8):628-637. 4. 章殷希, 丁美萍.美国神经病学学会推荐的神经肌肉疾病免疫球蛋白治疗指南简介.中华神经科杂志.2012年10期. 5. 周益萍, 丁美萍.美国神经病学学会神经系统疾病血浆置换治疗指南2011版简介.中华神经科杂志.2011年10期.
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