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兰州大学第一医院 甘肃省卫生行业科研计划项目 是代谢综合征在肝脏的表现形式，与腹型肥胖、胰岛素抵抗以及内皮功能障碍密切相关。NAFLD的疾病谱包括包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相关肝纤维化、肝硬化及肝癌。单纯性脂肪肝对肝脏相关的病死率影响不大，但10%～25%的NASH患者在8～14年的时间里进展至肝硬化，且发生门静脉高压症、肝衰竭和肝癌的风险也增加。虽然大量证据表明纤维化是NAFLD患者长期预后的最终预测指标，但与疾病进展有关的危险因素尚未完全确定。 与进展期NAFLD的大部分并发症有关。对于长期慢性肝病患者，肝实质和血管重塑形成肝硬化，引起门静脉压力（PVP）升高，因此PHT通常被作为肝硬化晚期的一种临床表现。然而，针对NAFLD的临床和实验研究表明NAFLD可能在进展至肝纤维化的最初阶段甚至还没有出现纤维化时即已经出现PHT的升高。这些肝窦病理学的早期变化的重要性以及PVP增加在NAFLD的病程进展和临床结局中的作用依然不清楚。 40多年前的一项经典实验以脂肪肝、脂肪肝伴纤维化以及脂肪肝性肝硬化的大鼠为研究对象，研究者分析了胆碱缺乏饮食对各组大鼠PVP的影响。令人惊讶的是，在脂肪肝组，虽然没有出现明显的门静脉血流量减少和肝窦的狭窄，但PVP增高已经出现，这表明单纯脂肪变性足以在此模型中产生PHT。 另一项研究以大块脂肪变性为特征但无肝硬化的Zucker肥胖大鼠为研究对象，结果发现与非脂肪肝组相比，脂肪肝组大鼠的全肝血流及门静脉血流量分别减少了35％和38％，同时，研究者发现这组大鼠的IHVR较对照组增加，两者结果相一致。 同样，在人类脂肪肝中IHVR的增加与血流动力学改变也是一致的。PHT在多普勒超声上的特征是门静脉流速降低，肝动脉血流量代偿性增加。因此，由于门静脉峰值最大速度减小，门静脉搏动指数［定义为(峰值最大速度－峰值最小速度) /峰值最大速度］降低，而由于肝动脉舒张末期流速增加，肝动脉阻力指数［定义为(收缩末期速度－舒张末期速度峰值) /收缩期峰值速度］也降低。肝动脉-门静脉血流比值综合反映了上述血液动力学的变化情况。来自土耳其的一项研究比较了35例非肝硬化NAFLD患者和35例健康对照者，发现门静脉搏动指数和平均流速与超声显示的脂肪肝分级呈负相关。 在最近的一项观察性研究中，作者分析了354例接受肝活组织检查进行NAFLD分期的患者中PHT的发病率。研究发现有100例患者伴有食管静脉曲张、肝性脑病、脾肿大或腹水，均与临床显著的PHT表现相一致。而这100例患者中大多数病例确定已发生肝硬化，但有12例患者（12％）仅发生轻度的甚至没有肝纤维化。此外，非肝硬化NAFLD患者是否出现PHT取决于脂肪变性的程度。这些发现表明NAFLD患者即使没有进展至肝硬化，但如果脂肪变性非常严重，也会出现临床显著的PHT。然而，本研究的普遍性非常有限，因为PHT诊断需要通过临床，实验室和成像标记来建立。 随着PVP监测技术的不断改进，越来越多的证据表明非肝硬化NAFLD中PHT的存在。在最近的研究中发现，经肝活组织检查证实无肝硬化的40例肥胖患者中有8例（20％）HVPG＞5 mm Hg，并且有1例患者HVPG＞10 mm Hg，提示存在临床显著的PHT。另一项研究对50例非肝硬化NAFLD患者进行分析，发现27例PVP正常的受试者和23例PVP增高的受试者的平均纤维化得分是一样的，而脂肪变性、腰围和胰岛素抵抗指数均为PVP升高的独立预测因素。这些观察结果进一步表明当NAFLD患者仅有脂肪变性或者轻度的纤维化时，PHT也可能会发生，而过多的内脏脂肪堆积和胰岛素抵抗在这一过程中发挥重要作用。 肝细胞脂肪变性和气球样变 在NAFLD患者中，由于细胞内脂质聚集引起肝细胞体积增大，使得肝窦空间减少高多达50％，因此这可能是最早影响肝窦血流的机械屏障。对545例NAFLD肝脏标本进行组织学分析，结果显示轻度脂肪变性主要发生在小叶中央区域。而在该区的肝细胞中检测到脂质生成基因表达增强，故上述观察结果是一致的。这些结果提示在NAFLD的最早阶段肝窦血流主要在小叶中心区域受到干扰。 脂质分子和它们的衍生物在肝细胞内持续积累可引起脂毒性，进而影响基因转录、细胞信号传导途径、活性氧簇形成、内质网应激和脂质细胞凋亡。肝细胞气球样变是脂肪性肝炎的一个特征，与脂毒性有关。气球形肝细胞中的脂质空泡中不仅氧化磷脂酰胆碱水平增加，而且脂肪液滴相关蛋白如perilipin-2的表达也发生改变。这些变化同时伴随着内质网的扩张和细胞骨架的混乱（如细胞角蛋白18缺陷）。气球样变肝细胞的直径可以是正常肝细胞的1.5～2倍，这进一步促进了肝窦受压和IHVR升高。值得注意的是，气球样变肝细胞可以产生更多的与肝纤维化进展有关的音猬因子。 肝内细胞－细胞相互作用 肝窦内皮细胞（LSECs）是一氧化氮（NO）的主要来源，而NO是调节肝窦血流关键的血管舒张剂。通常情况下，内皮NO的产生受到Kruppel样因子2的调节，该因子也抑制血管收缩介质的表达，并且在LSECs暴露于剪应力时Kruppel样因子2的表达会上调。这种血管调节反应在肝损伤时会受到破坏，导致血管收缩性和IHVR的增加。在这些情况下，LSECs会产生更多的血管细胞黏附分子1和其他因子促进门静脉血细胞黏附至窦状内皮。一部分肝窦会变得足够狭窄，这些变化最可能发生在小叶中心区域，进一步加重肝脂肪变性的影响。内皮型一氧化氮合酶的活化是通过胰岛素诱导的Ser-1176残基处的磷酸化来实现，给W- K大鼠喂食饱和脂肪酸1个月以上可诱导出脂肪肝，这与内皮型一氧化氮合酶活性降低有关，上述结果提示在这些条件下存在胰岛素抵抗和LSECs释放NO的能力受损。这些大鼠肝脏的门静脉灌注压较高，血管舒张剂对乙酰胆碱的反应减弱。由于上述变化是在没有炎症和纤维化的情况下观察到的，因此这些结果提示内皮功能障碍是与NAFLD脂肪变性相关的早期特征。 肝星状细胞（HSC）位于Disse间隙，通过长的细胞突起围绕起一个或多个肝窦。在正常情况下，一部分HSC受到来自LSECs释放的NO的强烈的抑制作用而保持静止。为了应对肝损伤，HSC通过旁分泌或自分泌机制激活，在这一过程中血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、内皮素-1、类花生酸衍生物和细胞外基质组分例如纤连蛋白也参与其中。平滑肌蛋白肌动蛋白和肌球蛋白表达上调增加活化HSC的收缩力，进一步限制了肝窦血流。 Kupffer细胞是肝巨噬细胞，可以识别来自门静脉循环的危险信号并且参与NAFLD的发病过程。 Kupffer细胞暴露于病原相关分子模式刺激模式识别受体如Toll样受体4，使其可以结合脂多糖或内毒素。最近，在NAFLD中肠道微生态和肝窦稳态的这种复杂的关系已经越来越受到重视。Kupffer细胞可以被损伤和死亡肝细胞释放的内源性损伤相关分子模式（DAMPs）激活，也可以被HSC通过趋化因子如巨噬细胞集落刺激因子和单核细胞趋化蛋白-1激活。活化的Kupffer细胞释放趋化因子、类二十烷酸衍生物和活性氧簇，增强细胞间相互作用，促进肝脏炎症反应。与经典（M1）激活途径相反，Kupffer细胞的旁路（M2）激活途径可能抑制炎症，说明Kupffer细胞在肝病的发病机制中起着复杂的作用。 肝窦毛细血管化与肝纤维化 为了应对肝损伤，LSECs逐渐去窗孔并形成基底膜称为肝窦毛细血管化。毛细血管化的LSECs开始在Disse间隙沉积细胞外基质蛋白如纤黏连蛋白和层黏连蛋白。这些形态改变会损害肝脏灌注并引起缺氧，导致缺氧诱导因子的激活，增加参与血管生成、代谢适应、细胞存活和增殖等过程基因的转录调控。研究显示肝窦毛细血管化是内皮功能障碍的早期表现。毛细血管化已被视为脂肪性肝炎进展过程中的“守门人”，该过程在Kupffer细胞和HSC被协同激活之前即已发生。当HSC被激活时，胶原蛋白开始在Disse间隙积累，而肝细胞板仍保持其最初结构。在NAFLD，胶原蛋白沉积起始于中央静脉周围纤维化。随着进一步发展，门静脉发生纤维化，并且在临近汇管区致密纤维桥接或隔膜生长并跨过肝窦。这种过度纤维化，伴随着肝细胞的破坏与再生，最终形成肝硬化结节。 肝脏新生血管形成和内脏血流动力学变化 越来越多的证据表明新生血管形成是NAFLD进展的关键因素。血管内皮生长因子是该过程的主要调节因子，在缺氧区域由缺氧诱导因子活化并介导促纤维化和促血管生成信号。重要的是，与健康对照相比，脂肪肝和脂肪性肝炎患者的血清血管内皮生长因子水平更高。 小叶内小动脉偶尔会在经典肝小叶的1区和3区之间中途流向肝窦。虽然这些“动脉细枝”可能代表压力较高的区域，但它们对肝窦血流的影响尚不完全清楚。在最近针对脂肪性肝炎肝活检组织的研究中发现，在高级别的肝纤维化患者中小叶中心动脉很常见，而在1b期肝纤维化的患者中约60%的病例可见到小叶中央动脉。最近的研究表明，脂肪变性的肝细胞可能释放介导血管生成的微粒。而且，这些微粒存在于窦周间隙，并且annexin V阳性，表明这些微粒在联系脂毒性和血管生成中起关键作用。 在肝硬化患者中，内脏血管扩张通常与PHT有关。许多血管活性物质如NO、胰高血糖素、胆盐、血小板活化因子、降钙素基因相关肽、心房钠尿肽、肾上腺髓质素和内源性大麻素等参与舒张引流入门静脉循环的内脏血管床中的小动脉，导致门静脉流入量增加。当肝脏代谢功能受损或门体静脉分流增加时，这些介质在内脏可达到更高的浓度。最近的研究表明，在NAFLD进展至肝硬化之前，内脏血管舒张可能促进PVP升高。在甲硫氨酸胆碱缺乏饮食诱导的单纯性脂肪肝大鼠模型中，肠系膜动脉和门静脉血流量较高，这一现象提示了全身代谢和激素因子在肝窦血管调节中的作用。 营养不良和肠－肝轴 肠道微生物与慢性肝病之间的双向关系称为肠－肝轴，在NAFLD的病理生理中起重要作用。肠道微生物群的组成紊乱（生态失调）可能与饮食改变、胃肠道动力障碍、药物或其他环境因素有关。最近的证据表明在NAFLD中发生生态失调在肝脏生理过程中有潜在的不良反应。肠道胆汁酸代谢的改变会损害肝脏和肝外的信号通路，包括法尼醇X受体和G蛋白偶联胆盐受体1（其通常介导抗脂肪变性，抗炎症和抗纤维化作用）。此外，肠上皮屏障功能的减弱可能促进病原相关分子模式移位进入门静脉循环，刺激肝脏的炎症反应和干扰肝窦稳态。反过来，NAFLD进展与全身释放的促炎因子增加有关，放大了生态失调的影响，进一步损害肠道的紧密连接功能。越来越多的证据表明，肠－肝功能障碍的恶性循环可以通过肠道微生物群来阻断。在胆管结扎术后的小鼠中应用利福昔明抗感染治疗，可以减轻肝纤维化、血管生成和PHT，这与减少的脂多糖 / Toll样受体4途径活化和纤连蛋白产生相关。因此，肠－肝轴的调节或许是预防和管理NAFLD相关PHT的有效策略。  引证本文：游宇来， 邓明华， 龚建平. 2型糖尿病与肝细胞癌的关系［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(8): 1793-1796. （本文编辑：王莹） （来源：临床肝胆病杂志） |
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