PD-L1 vs TMB vs MSI，谁是更好预测PD-1疗效的生物标志物？

近年来，免疫检查点抑制剂让免疫治疗登上了肿瘤治疗的舞台，受到世界瞩目。自2014年第一个PD-1抑制剂上市以来，便风靡全球，中国也已正式开启肿瘤免疫治疗时代。

目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经在美国FDA已获批包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、高微卫星不稳定性（MSI-H）癌症、宫颈癌、梅克尔细胞癌等十几个癌种的多个适应症。

不过PD-1/PD-L1抑制剂在临床使用中面临一些问题，临床研究显示，单药使用PD-1/PD-L1抑制剂，有效率为20%-40%。（经典型霍奇金淋巴瘤例外，该癌种单药使用PD-1，有效率高达80%）。

那么，怎么筛选出最有可能从PD-1治疗中的获益人群？有没有生物标志物（Biomarkers）能够预测免疫检查点抑制剂疗效？

目前较为科学深入研究跟PD-1抗体疗效相关性较大的生物标志物（Biomarkers）主要包括：PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB)和卫星不稳定性（MSI）。

具有这些分子特征，PD-1的疗效会更好

方法/步骤

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   PD-L1表达阳性

   PD-L1表达程度分为三个等级：高表达（≥50%）、表达（≥1%）和不表达（＜1%），高表达的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂效果较好，因此PD-L1高表达的实体瘤患者推荐使用，表达及不表达的实体瘤患者可根据具体情况选择使用。

   PD-L1表达预测疗效

   以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，NCCN指南中明确提出对于无明确驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者可以进行PD-L1的检测，筛选可用PD-1抑制剂Keytruda或PD-L1抑制剂Tecentriq。

   同时，在NSCLC的 NCCN 2018 V3版，指出在驱动突变的NSCLC的PD-L1检测及后续治疗方面，不再推荐一些驱动突变TKI（如ALK/EGFR/ROS-1/BRAF等突变）治疗进展患者的后续诊疗选择PD-L1检测及PD-1免疫治疗药物。不过有数据显示，PD-L1免疫抑制剂对驱动突变的患者有效。

   PD-L1表达结果如何用药

   用药建议仅供参考，请与主管医生沟通确定用药方案。

   （1）PD-L1表达≥50%，Keytruda。

   （2）PD-L1表达≥1%，Keytruda或Tecentriq。

   （3）PD-L1表达＜1%，Opdivo或Tecentriq。

   （4）PD-L1表达未知，Opdivo或Tecentriq。

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   肿瘤突变负荷（TMB）高

   肿瘤突变负荷(TMB)是一种定量的生物标志物，它反映了肿瘤细胞所携带的突变总数。具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平，这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应。

   目前为止，学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量，也就是肿瘤突变负荷（TMB），是可以预测PD-1抗体等免疫治疗的疗效的。

   此前，JohnsHopkins Kimmel癌症中心的研究人员曾在《新英格兰医学杂志》上公开发文：表示“突变负荷”或肿瘤DNA中存在的突变数目是预测检查点抑制剂的这类免疫疗法针对不同癌症产生反应的良好标志物。

   近期，《Journal of Clinical Oncology》杂志发表了一项重要的研究结果，对240名在美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受PD-1药物治疗的晚期肺癌患者数据进行汇总和分析。结果发现，肿瘤突变负荷TMB越高，患者的有效率越高、生存期越长—TMB数值高于中位数的患者，治疗有效率为38.6%；TMB数值低于中位数的患者，治疗有效率为25.1%。此外，香港凯利医疗中心分析PD-1药物获益及未能获益的两组患者的TMB，发现明显差异：获益患者中位8.5个突变/Mb vs 未获益患者 6.6个突变/Mb。

   2018年2月5日，BMS宣布Checkmate-227最新研究结果，在肿瘤突变负荷高（≥10个突变/Mb）的非小细胞肺癌患者的一线治疗中，PD-1联合CTLA-4相比于化疗，显示出具有高度统计学意义的无进展生存期益处，而与PD-L1表达如何无关。

   总之，TMB的意义在于：过去因为PD-L1表达而限制于接受PD-1免疫治疗的患者，可以通过TMB的检测，有机会接受免疫治疗。

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   MSI-H/dMMR的患者

   2017年5月美国FDA破天荒宣布：加速批准PD-1抗体，Pembrolizumab（帕博利珠单抗，Keytruda，可瑞达/键痊得，简称“K药”）用于确定有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的不可切除的或转移性实体肿瘤患者。这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物来进行的治疗方案。

   也就是说，MSI-H的病人，接受PD-1抗体治疗，有效率高，而MSS的病人，则有效率低。

   带有MSI-H/dMMR变异的肿瘤分布非常广泛，出现在结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、壶腹癌、甲状腺癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫颈癌、食管腺癌、软组织肉瘤、头颈部鳞癌、肾细胞癌、尤文氏肉瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多个癌种中。也就是说，上述肿瘤患者均有可能从免疫治疗中获益。

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   以上3个生物标志物只要有任何一个有表达/高/不稳定，在排除驱动基因突变后，均可选择PD-1治疗。

   PD-L1表达、TMB突变数和MSI不稳定性是预测免疫疗效的重要指标，但肿瘤患者是否合适用PD-1治疗并不以以上三项生物标志物为基准。若有（排除驱动基因突变），可直接使用PD-1治疗；若无或未知，可选择性使用PD-1治疗或PD-1联合化疗。