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2018年8月31日，由国家卫生健康委员会能力建设和继续教育中心主办，中国心脏学会、中国生物医学工程学会心律分会、北京心脏学会协办，广东省人民医院承办的“心房颤动综合管理专项能力培训项目”第6期学术活动在江门隆重举行。 在9月1日的学术活动中，暨南大学附属第一医院郭军教授对高卒中和高出血风险患者的抗凝治疗策略进行了详细阐述。 郭军教授作报告 2013~2014年，美国因药物不良反应急诊入院的42585例患者中，每5例中有1例抗凝相关出血；65岁以上急诊入院排名前15种的药物中，有4种是抗凝药物，其中排名第一的是华法林，占31.9%。因此，聚焦患者特征，降低出血风险非常重要。  一. 血风险评估 2016年ESC指南对抗凝患者可纠正和不可纠正的出血危险因素总结如下。 表1. 可纠正和不可纠正的出血危险因素 HAS-BLED评分（高血压、肝肾功能损害、既往脑卒中/TIA、出血倾向、INR波动、年龄大于65岁、合用药物或酒精依赖）有助于评价房颤患者的抗凝出血风险。HAS-BLED评分为0~1分者，出血风险低危，年大出血发生率<1%；has-bled评分为2分者，出血风险中危，年大出血发生率 2%；has-bled评分≥3者，出血风险高危，年大出血发生率="">6%。 二. 需要特殊关注的出血风险 1. 抗凝相关消化道出血风险 合并消化道疾病者存在消化道出血风险，如消化道出血、胃溃疡、球部溃疡、消化道肿瘤以及幽门螺杆菌感染，合并抗血小板药物亦增加出血风险。 2. 新型口服抗凝药（NOAC）消化道出血特点 可通过胃黏膜保护剂降低上消化道出血风险，如H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂。研究显示，持续使用质子泵抑制剂可降低上消化道出血风险。 3. 抗凝相关消化道出血风险控制 可通过以下方式预防消化道出血风险。 ●消化道肿瘤筛查或结肠镜检查排查消化道疾病； ●治愈消化道疾病，如胃十二指肠溃疡； ●个体化恰当的剂量； ●胃黏膜保护剂（PPI）； ●避免出血诱因，如药物及非药物（饮酒等）。 此外，还需特殊关注消化道出血风险、痴呆、帕金森症、血管淀粉样变、微出血以及跌跤史等出血风险人群。 三. 监测抗凝效果 在NOAC使用中不需常规凝血监测，应注意体重、严重肾功能下降等临床危险因素。目前尚无证据证实剂量调整可改善临床预后。 使用NOAC不需常规血液学监测。达比加群抗凝作用可通过监测活化部分凝血活酶时间（APTT）和IIa因子活性进行，利伐沙班抗凝作用可通过检测凝血酶原时间（PT）和抗Xa因子活性进行。 四. 复杂临床状况下的抗凝出血风险管理 1. 围术期出血风险 围术期出血风险主要包括无临床相关出血风险、低手术相关出血风险、不确定的围术期出血风险以及中高危手术出血风险。根据时间和出血发生率，将出血风险分为高出血风险（48小时大出血发生率2%~4%）、低出血风险（48小时大出血发生率0~2%）。表2为201年ACC房颤围手术抗凝管理专家共识中围术期出血的风险划分。 表2. 围术期出血的风险 2. 患者相关出血风险 一般使用HAS-BLED评分评估患者出血风险，HAS-BLED评分≥3分提示患者存在“高危”出血风险。其他围术期患者相关出血因素包括近3月内出血事件、血小板异常、INR超出范围、既往桥接治疗出血或既往类似手术出血等。 3. 维生素K拮抗剂（VKA）抗凝治疗围手术INR监测与中断抗凝 2017年ACC 房颤围手术抗凝管理专家共识建议，术前5~7天检测INR。INR在1.5~1.9时，华法林停3~4天；INR在2.0~3.0时，华法林停5天；INR>3.0时，华法林至少停5天，均于术前24小时复测INR。如使用高剂量华法林（>7.5 mg/d）或INR很快正常化，可考虑更短的停用天数。 4. 手术后重启华法林抗凝策略 2017年ACC房颤围手术抗凝管理专家共识建议，重启华法林后24~72小时抗凝作用开始，5~7天达到治疗浓度。VKA抗凝的效果与肝功能、抗生素、营养状态及其他合并用药有关。建议起始使用普通肝素（UFH），不用负荷剂量，或起始使用低剂量低分子肝素（LMWH），可降低出血风险。当INR>2时，停用UFH或LMWH。 手术低危出血患者，术后恢复全剂量NOAC；手术中高危出血的患者，术后48~72小时恢复全剂量NOAC。具体使用方法见下图1。 图1 5. 出血管理 术中如持续出血或心包填塞，可使用鱼精蛋白中和肝素。如果出血停止，不需要拮抗口服抗凝药。心包积液或其他出血，可以考虑使用新鲜冰冻血浆（FFP）逆转华法林抗凝作用，依达赛珠单抗可完全逆转达比加群的抗凝作用，凝血酶原复合物（PCCs）或活化VIIa因子可拮抗利伐沙班的抗凝作用。 标记个性化出血危险因素，动态评估出血风险，关注特殊人群，进行肝肾功能监测，必要时监测抗凝强度，进行个体化口服抗凝药处方后管理，以及患者教育等方式，有利于抗凝治疗中出血风险管理。 6. 处方后管理 NOAC处方后管理的内容包括，使用NOAC后的第1个月、3个月、6个月确认患者恰当服用药物，避免漏服或停服，并检查合并用药的情况，避免与非甾体抗炎药或抗血小板药物同时使用。 口服抗凝药处方后管理包括，75~80岁患者，每6个月检查一次肝肾功能，如果初始Crcl≤60 ml/min，检查间隔为Crcl/10个月。注意肌酐清除率<15><30> 口服抗凝药处方后还需进行动态出血风险监控，观察是否存在皮肤黏膜瘀斑、擦伤、牙龈出血，以及血便、血尿等。一般根据HAS-BLED出血风险评分为患者制定个性化出血风险清单，如控制血压，监测肝肾功能或血红蛋白。药物方面，避免咨询医生前自行增加药物，避免使用非甾体类抗炎药物，避免合并使用抗血小板药物等。 五. 高卒中风险患者应如何选择抗凝药 在NOACs的大型随机对照研究中，达比加群150 mg是唯一显著降低卒中/全身性栓塞风险的NOAC，达比加群150 mg是唯一较华法林显著降低缺血性卒中风险的NOAC，见图2~3。
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图3 一项对美国118891例年龄≥65岁、新用药房颤患者的研究显示，HAS-BLED评分>2分的出血高危患者中，NOAC在颅内出血和胃肠道大出血风险有差异，见表3。 表3. FDA房颤出血风险比较
2017年APHRS根据多个随机对照研究，对不同NOACs与华法林用于亚洲房颤患者的疗效和安全性进行了总结，见表4。 表4. 2017年APHRS指南关于NOAC的疗效推荐
注：V，与华法林相比，P<0.05；> 2017年中国心房颤动患者卒中预防规范关于NOACs用于卒中预防的剂量推荐，应使用NOACs在房颤抗凝临床试验中证实的有效剂量，见表5。 表5. 房颤卒中预防的剂量推荐
RE-LY研究总体结果显示，达比加群150 mg预防卒中和全身性栓塞的疗效明显优于华法林，达比加群110 mg剂量的效果与华法林相当，见图4、图5。
图4. RE-LY研究达比加群150 mg结果分析。
图5. RE-LY研究达比加群110 mg结果分析。 在一些紧急情况下，如急诊手术或操作、无法控制的出血，可能需要快速逆转NOAC的抗凝作用，特异性逆转剂在这些情况下能消除患者体内NOAC的作用。当特异性逆转剂消除抗凝作用后，可能还需要其他手段（如手术、补液）来纠正潜在的出血因素及其后续症状。 达比加群是目前特异性逆转剂唯一获得批准的NOAC。2016年EHRA房颤患者NOAC实践指南指出，发生出血或遇到不能推迟的手术时，应考虑逆转抗凝效果。达比加群的特异性逆转剂依达赛珠单抗在REVERSE-AD试验中显示，可在数分钟内几乎完全逆转达比加群的抗凝作用。NOAC特异性拮抗剂的成功研发标志着抗凝治疗3.0时代已经到来。 最后，郭军教授总结称，出血风险管理是安全抗凝治疗的保障，抗凝治疗时需要动态评估出血风险，关注特殊人群，监测肝肾功能，必要时监测抗凝强度。处方口服抗凝药后，应进行个性化管理。此外，还要重视患者教育。 |
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