支气管哮喘诊疗标准

 【定义】

  支气管哮喘(bronchial asthma)是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，以反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷为主要临床表现，常在夜间和（或）凌晨发作或加剧。呼吸道症状的具体表现形式和严重程度具有随时间而变化的特点，并常伴有可变的呼气气流受限。

  【临床特征】

1．症状

(1) 喘息、气促、胸闷或咳嗽。

(2) 症状呈反复发作性，常在夜间和（或）清晨发作、加剧；或可追溯与某种变应原或刺激因素有关，时有突发突止现象；有多种诱发因素包括室内外变应原，冷空气，物理或化学性刺激，病毒性上、下呼吸道感染，运动，药物或食物添加剂、吸烟或过度情绪激动、胃食管反流。

(3) 急性发作期支气管舒张剂有明显疗效；非发作期长期规律抗变应性炎症治疗可控制症状反复。

(4) 常合并其他过敏性疾病病史，如湿疹、过敏性鼻炎、食物或药物过敏等。一级或二级亲属可存在哮喘或其他过敏性疾病史。

   2．体征

(1)急性发作期呼吸频率增快，重度发作表现三凹征、发绀等缺氧体征。发作时双肺闻及以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。

(2)非发作期无明显体征，慢性重度持续患者可出现桶状胸。

    3．辅助检查

    (1)肺功能检查：目的是了解是否存在气流受限，以及气流受限的程度及其可逆性等。

支气管舒张试验：反映可逆性气流受限程度。受试者基础FEV₁<70%预计值，然后吸入200—400ug>β2受体激动剂，吸入后15分钟重复测定FEV₁，计算FEV₁改善率≥12%则认为试验阳性。

 

    支气管舒张试验阳性有助于哮喘诊断，阴性不足以否认哮喘诊断。

    支气管激发试验：哮喘患者气道对某些药物和刺激物的反应程度，可比正常人或患有其他肺与支气管疾病的人高出数倍甚至数十倍，气道反应性的高低与气道炎症的严重程度密切相关。

    (2)特异性过敏原诊断

    1)体内试验：常用皮肤点刺试验，变应原包括吸人性变应原（如室尘、螨、花粉、霉菌、动物皮毛等）和食物性变应原。将常见过敏原浸出液点于前臂皮肤，用点刺针刺破皮肤，并用组胺及抗原溶媒或生理盐水作阳、阴性对照。点刺实验前3天停用抗组胺类药物。

    2)体外试验：血清特异性IgE测定。常采用CAP-system检测方法对变应原特异性IgE定量检测，结果判断见表1-6。

 

  (3)影像学检查：无合并症的哮喘患儿肺部x线大多无特殊发现。但在重症哮喘和婴幼儿哮喘急性发作时，较多见两肺透亮度增加或肺气肿表现。

  (4)外周血：嗜酸细胞计数通常在6%以上，有特应性体质的患儿可高达20%~30%直接计数在(0.40—0.60)×l0⁹/L，有时可高达(1.0～2.0)×l0⁹/L。

  (5)痰细胞学检查：有较多的嗜酸细胞（通常>2.5%），并可见到嗜酸细胞脱颗粒的现象。合并感染时，嗜酸细胞的比例降低，而中性粒细胞比例增高。在急性发作时多呈白色泡沫样，有时可见到半透明且有弹性的胶冻样颗粒的“哮喘珠”。痰涂片显微镜检查可见库什曼螺旋体及夏科-雷登结晶。

    (6)无创气道炎症标志物检查：呼出气一氧化氮(exhaled nitric oxide，eNO)、痰嗜酸细胞等可作为非侵人性的哮喘气道炎症标志物，哮喘患者比非哮喘人群eNO水平增高。

    【鉴别诊断】

    1．呼吸道感染性疾病如毛细支气管炎、支气管肺炎、弥漫性泛细支气管炎(DPB)，需注意鉴别。此外，还应与咽后壁脓肿、白喉、支气管淋巴结核、支气管内膜结核鉴别。

    2．先天性喉、气管、支气管异常先天性喉、气管缺乏软骨支架，造成吸气性喉喘鸣，即先天性喉喘鸣。先天性肺叶气肿( congenital lobar emphysema)为支气管缺乏支架所致，主要症状为气短，可有哮鸣和间歇性发绀。先天性喉蹼、气管食管瘘使大气道受压也可出现哮鸣。

    3．先天性心、血管异常严重的左向右分流，引起肺动脉扩张或心脏扩大，可压迫大气道引起哮鸣，易发生在2~9个月的婴幼儿。主动脉弓处的环状血管畸形或双主动脉弓，可出现吸气时胸骨上窝凹陷伴哮鸣和哮吼样咳嗽，喂奶和俯卧时明显。

    4．异物吸入多发生在学龄前儿童，尤其是3岁以下婴幼儿。常被误诊为肺炎和哮喘。

    5．心源性哮喘由左心衰引起，多见于老年人。小儿可见于急、慢性肾炎和二尖瓣狭窄患儿。初次发作与哮喘急性发作极相似，需注意鉴别。

    6．胃食管反流当反流引起反射性气管痉挛，而致咳嗽和喘息。用食管24小时pH测定方法鉴别。

    7．肺部变态反应性疾病过敏性肺炎、变态反应性支气管肺曲霉菌病，肺嗜酸性粒细胞增多症，过敏性肉芽肿（Churg-Strauss综合征）。

    8．喉返神经麻痹双侧声带外展性麻痹，可出现喘鸣，但同时伴有声音嘶哑。

    9．纵隔气道周围肿物压迫由于气道阻塞，可出现呼气性或双相哮鸣，见于甲状腺瘤、畸胎瘤、结核性淋巴瘤和转移性肿瘤。

    【诊断标准】

    儿童处于生长发育过程，各年龄段哮喘儿童由于呼吸系统解剖、生理、免疫、病理特点不同，哮喘的临床表型不同，诊断也有所不同。

    1．支气管哮喘诊断标准

    (1)反复发作喘息、咳嗽、气促、胸闷，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、呼吸道感染以及运动等有关，常在夜间和（或）清晨发作或加剧。

    (2)发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。

    (3)上述症状和体征经抗哮喘治疗有效或自行缓解。

    (4)除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、气促和胸闷。

(5)临床表现不典型者（如无明显喘息或哮鸣音），应至少具备以下1项：

1)证实存在可逆性气流受限：①支气管舒张试验阳性：吸人速效β2受体激动剂(如沙丁胺醇压力定量气雾剂200～400ug)后15min第一秒用力呼气量( FEV1)增加≥12%；②抗炎治疗后肺通气功能改善：给予吸入糖皮质激素和（或）抗白三烯药物治疗4—8周，FEV增加≥12%;

    2)支气管激发试验阳性：

    3)最大呼气峰流量(PEF)日间变异率（连续监测2周）≥13%。

    符合第(1）-(4)条或第(4)、(5)条者，可以诊断为哮喘。

    2．咳嗽变异性哮喘诊断标准  咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是儿童慢性咳嗽最常见原因之一，以咳嗽为唯一或主要表现，不伴有明显喘息。诊断依据如下：

    (1)咳嗽持续>4周，常在夜间和（或）清晨发作或加重，以干咳为主。

    (2)临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效。

    (3)抗哮喘药物诊断性治疗有效。

    (4)排除其他原因引起的慢性咳嗽。

    (5)支气管激发试验阳性和(或)PEF每天变异率（连续监测l—2周）≥20%。

    (6)个人或一、二级亲属特应性疾病史，或变应原检测阳性。

    以上(1）-(4)项为诊断基本条件。

    【哮喘的分期及病情评价】

    1．哮喘的分期  根据临床表现支气管哮喘可分为急性发作期(acute exacerbation)、慢性持续期(chronic persistent)和临床缓解期(clinical remission)。急性发作期是指突然发生喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，或原有症状急剧加重；慢性持续期是指近3个月内不同频度和（或）不同程度地出现过喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状；临床缓解期是指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作期前水平，并维持3个月以上。

    2．哮喘的分级  哮喘的分级包括哮喘控制水平分级、病情严重度分级和急性发作严重度分级。

(1)哮喘控制水平的评估：包括对目前哮喘症状控制水平的评估和未来危险因素评估。依据哮喘症状控制水平，分为良好控制、部分控制和未控制。通过评估近4周的哮喘症状，确定目前的控制状况(表1-7、表1-8)。以哮喘控制水平为主导的哮喘长期治疗方案可使患儿得到更充分的治疗，大多数患儿可达到哮喘临床控制。哮喘预后不良的未来危险因素评估包括未来发生急性发作、不可逆肺功能损害和药物相关不良反应风险的评估。肺通气功能监测是哮喘未来风险评估的重要手段，启动控制药物治疗前（首次诊断时）、治疗后3—6个月（获得个人最佳值）以及后续定期风险评估时均应进行肺通气功能检查。值得注意的是，未启动ICS治疗或ICS使用不当（包括ICS剂量不足、吸入方法不正确、用药依从性差）是未来发生哮喘急性发作和不可逆肺功能损害的重要危险因素。另外，频繁使用短效β2受体激动剂(SABA)是哮喘急性发作的危险因素，过度使用SABA（使用定量压力气雾剂>200吸／月）。

    

(2)病情严重程度分级：哮喘病情严重程度应依据达到哮喘控制所需的治疗级别进行回顾性评估分级，因此通常在控制药物规范治疗数月后进行评估：一般而言，轻度持续哮喘：第1级或第2级阶梯治疗方案治疗能达到良好控制的哮喘；中度持续哮喘：使用第3级阶梯治疗方案治疗能达到良好控制的哮喘。重度持续哮喘：需要第4级或第5级阶梯治疗方案治疗的哮喘。哮喘的严重度并不是固定不变的，会随着治疗时间而变化。

(3)哮喘急性发作严重度分级：哮喘急性发作常表现为进行性加重的过程，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。

其起病缓急和病情轻重不一，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应及时对病情做出正确评估，以便即刻给予有效的紧急治疗。根据哮喘急性发作时的症状、体征、肺功能及血氧饱和度等情况，进行严重度分型，≥6岁见表1-9，<>

 

【治疗】

  1．治疗原则

  (1)长期、持久、个体化、规范化。

  (2)发作期：快速缓解症状、抗感染、平喘。

  (3)缓解期：长期控制症状、抗感染、避免触发因子、降低气道高反应性、加强自我保健。

  (4)适宜的变应原特异性免疫治疗。

  2．哮喘控制的标准：无（或最少的）日间症状、无活动受限、无夜间症状、无（或最少的）使用缓解药物、正常的肺功能、无哮喘急性加重。

  3．避免暴露于危险因素。

    【选择治疗药物】

    1．控制哮喘的药物类型

(1)糖皮质激素：吸入型糖皮质激素是长期治疗持续性哮喘的首选药物。

1)吸入给药：①气雾剂：目前临床上常用的糖皮质激素有3种，包括二丙酸倍氯米松气雾剂、布地奈德气雾剂和丙酸氟替卡松气雾剂；②干粉吸入剂：包括二丙酸倍氯米松碟剂、布地奈德都保、氟替卡松碟剂；③雾化溶液：布地奈德雾化悬液经以压缩空气或高流量氧气为动力的射流装置雾化吸人，对患儿吸气配合的要求不高、起效较快，适用于哮喘急性发作时的治疗，每次1mg，每6—8小时用1次。但病情严重时不能以吸人治疗代替全身糖皮质激素治疗，以免延误病情。

  2)口服给药：急性发作病情较重的哮喘，或重度持续哮喘吸入大剂量激素治疗无效的患儿应早期口服糖皮质激素，以防止病情恶化。一般可选用泼尼松，剂量1—2mg/(kg-d)，疗程为3—7天。

  3)静脉用药：严重哮喘发作时，应静脉及时给予大剂量氢化可的松(每次5～10mg/kg)或甲泼尼龙每次1—2mg/kg。

(2)色甘酸钠(sodium cromoglycate，SCG)和奈多罗米钠(nedocromil sodium)：均为非皮质激素类抗炎药。在轻中度哮喘患儿可用SCG气雾剂每揿2mg、5mg，每次2～4揿，每天3—4次吸入。

(3)长效吸入型p：受体激动剂：①沙美特罗( salmeterol)：经气雾剂或碟剂装置给药，给药后30分钟起效，平喘作用维持12小时以上，推荐剂量50ug，每天2次吸入；②福莫特罗( formoterol)：经都保装置给药，给药后3—5分钟起效，平喘作用维持8—12小时以上。推荐剂量4.5—9ug，每天吸入2次。

(4)缓释茶碱：缓释茶碱具有半衰期长、血药浓度平稳、对胃肠道的刺激比普通茶碱制剂小的优点，但其作用速度不快，主要适用于慢性持续哮喘的治疗，不适合于哮喘急性发作期的治疗。

(5)抗白三烯类药物：或称为白三烯调节剂，包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5-脂氧化酶抑制剂。目前用于临床的白三烯受体拮抗剂主要为孟鲁司特，剂型和用量分别有每次4mg，每天1次(2～5岁)；每次5mg，每天1次(6～14岁)。有肝脏疾病者慎用。

(6)长效口服p：受体激动剂：包括沙丁胺醇控释片、特布他林控释片、盐酸丙卡特罗( procaterol hydrochloride)、班布特罗(bambuterol)等。可明显减轻哮喘的夜间症状。一般不主张长期使用。盐酸丙卡特罗：口服15—30分钟起效，维持8～10小时，还具有一定抗过敏作用。班布特罗是特布他林的前体药物，口服作用持久，半衰期约13小时，有片剂及糖浆，适用于2岁以上儿童。2～5岁：5mg或5ml;>5岁：10mg或10ml，每天1次，睡前服用。

(7)抗IgE抗体(omalizumab):对IgE介导的过敏性哮喘具有较好的效果。但由于价格昂贵，仅适用于血清IgE明显升高、吸入糖皮质激素无法控制的12岁以上重度持续性过敏性哮喘患儿。

(8)抗过敏药物：口服抗组胺药物，如西替利嗪、氯雷他定、酮替芬等对哮喘的治疗作用有限，但对具有明显特应症体质者，如伴变应性鼻炎和湿疹等患儿的过敏症状的控制，可以有助于哮喘的控制。

(9)变应原特异性免疫治疗(specific immunotherapy，SIT):通过对过敏患儿反复皮下注射或舌下含服过敏原提取液，最终达到降低对过敏原敏感反应的治疗手段。免疫治疗仅对IgE介导的吸入性过敏性疾病有效。目前我国儿童哮喘的特异性免疫治疗主要针对的过敏原为尘螨，治疗途径包括皮下注射和舌下含服，临床验证的疗效和安全性良好，通常治疗疗程3～5年，适应对象为过敏性鼻炎和轻、中度尘螨过敏性哮喘。在免疫治疗过程中，主张同时进行基本的控制药物治疗，如果应用的是皮下注射特异性免疫治疗，应在每次注射后严密观察至少30分钟，及时处理速发的局部或全身不良反应，并酌情调整注射剂量的方案。

    2．缓解症状的药物类型

(1)短效β2受体激动剂：常用的药物如沙丁胺醇(salbutamol)和特布他林(terbutaline)等。

 1)吸入给药：包括气雾剂、干粉剂、溶液。这类药物经吸人途径后直接作用于气道平滑肌，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻~中度急性哮喘症状的首选药物，也可用于运动性哮喘的预防。沙丁胺醇每次吸入100—200ug或特布他林250—500ug，每2～4小时／次，或在急性发作时每20分钟lx3次，l小时后疗效不满意者，应向医师咨询或看急诊进行其他治疗。这类药物应按需间歇使用，不宜长期、单一、过量使用，否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律不齐等严重不良反应。

2)口服给药：服药后15—30分钟起效，疗效维持4—6小时。剂量：沙丁胺醇片2—4mg，每天3次；特布他林片每次0.065mg/kg，每天3次。口服出现的不良反应较吸入型有所增加。长期、单一应用β2受体激动剂可造成细胞膜β2受体的向下调节，表现为临床耐药现象，故应予避免。

    (2)抗胆碱能药物：目前用于临床的主要为溴化异丙托品的气雾剂和雾化溶液。6岁以上儿童气雾剂常用剂量为每次20—40ug，每天3～4次；雾化溶液儿童剂量为每次250ug，哮喘急性发作时雾化吸入每20分钟lx3次，然后隔2～4小时／次。副作用较少，少数出现口干、口苦感。

    (3)短效茶碱

    1)口服给药：可用于轻~中度哮喘发作和维持治疗，一般剂量为4~

6mg/kg。

    2)静脉给药：重症病例且24小时内未用过氨茶碱者负荷剂量为4~

5mg/kg，继之以维持量0.6~0.8mg/( kg.h)的速度静脉点滴以维持其平喘作用，亦可用4~5mg/kg，每6小时1次。用药期间应注意监测血药浓度(保持在5~15 ug/ml)。

    (4)注射用肾上腺素：1：1000溶液(lmg/ml)O.Olmg/kg，用量上至0.3—0.5mg，可20分钟应用1次共3次，副作用与选择性β2受体激动剂相似且更明显。如果能选择β2受体激动剂时，此类通常不被推荐治疗哮喘发作。

    【吸入型药物装置的选择】

    各种吸入装置都有一定的吸入技术要求，医护人员应熟悉各种吸入装置的特点，根据患者的年龄选择不同的吸人装置，训练指导患儿正确掌握吸入技术，以确保临床疗效。吸入装置的具体使用要点见表1-11。

 

 【哮喘长期控制的分级治疗方案】

根据年龄分为≥6岁儿童哮喘的长期治疗方案和<><>

 

    在儿童哮喘的长期治疗方案中，除每日规则地使用控制治疗药物外，根据病情按需使用缓解药物。吸入型速效β2受体激动剂是目前最有效的缓解药物，是所有年龄儿童急性哮喘的首选治疗药物。在中重度哮喘，或吸入型速效β2受体激动剂单药治疗效果不佳时，亦可以选择联合吸入抗胆碱能药物作为缓解药物，以增强疗效。≥6岁儿童如果使用含有福莫特罗和布地奈德单一吸入剂进行治疗时，可作为控制药物和缓解药物应用。

    表1-14列出了不同吸人激素的儿童估计临床等效每日量。每日吸入100—200ug布地奈德或其他等效ICS可使大多数患儿的哮喘得到控制。少数患儿可能需每日400ug或更高剂量布地奈德或其他等效ICS才能完全控制哮喘。但大多数<><>

 

  附：难治性哮喘

  【定义】

  难治性哮喘( severe refractory asthma)应定义为使用高强度治疗木仍不能达到哮喘控制或每年仍频繁出现急性发作（≥2次）的哮喘患者，和（或）必须全身使用皮质激素方可达到哮喘控制的患者（也因此有药物不良反应的风险）；同时已除外其他疾病、已妥善处理合并症、已去除可能的诱发因素、依从性良好（已核查）。

  【*：高强度治疗指：学龄儿童：≥500ug/d吸入氟替卡松或其他等效剂量吸入皮质激素(ICS)，或每天口服皮质激素；同时联用长效β2受体激动剂(LABA)或任何其他控制用药。学龄前儿童：①病毒诱发喘息时需用高剂量ICS并口服白三烯受体拮抗剂(LTRA);和（或）②规律使用≥400ug/d布地奈德或其他等效剂量ICS并口服LTRA】

  【诊断流程】

  首先应符合哮喘诊断标准（参见支气管哮喘诊疗常规），同时按以下流程进行逐项排查：见“流程图”(图1-6)。

图1-6难治性哮喘诊断流程图

 

【鉴别诊断】

  需注意排除可引起反复咳喘，或症状类似哮喘特点的其他疾病。

【关于难治性哮喘的亚型】

【临床分类】

  1．发作倾向型频繁严重发作，发作期间稳定。

  2．持续气流受阻型持续存在不可逆的气流阻塞。

  3．激素依赖型需要每天全身用皮质激素控制病情。

  前两者肺功能受损较重，后者面临全身用激素相关药物副作用。激素依赖可能与激素不敏感或炎症过程累及鼻窦和远端气道有关。

  【病理学分类】

  1．持续嗜酸细胞炎症型使用高强度治疗或口服皮质激素治疗下，支气管活检或诱导痰中仍可见嗜酸性粒细胞和中性粒细胞混合浸润。本型与重症发作、鼻窦疾病、远端气道受累、气道重构、持续性不可逆气流受阻，抗白细胞介素一5 (IL-5)单克隆抗体治疗有效。

    2．非嗜酸细胞炎症型本型虽哮喘症状显著且持续，嗜酸细胞浸润治疗后消失或受抑制，此类患者气道炎症以中性粒细胞浸润为主，原因较复杂。中性粒细胞浸润是否与气道损伤的持续发生有关尚不明确。

  【治疗】

  对难治性哮喘的治疗仍十分棘手，糖皮质激素仍为首选药物，目前研究和证据尚未发现有药物可取代它，一般采用大剂量吸入激素加长效β2受体激动剂。“激素依赖性哮喘”还需要同时规律口服皮质激素。

    1．口服泼尼松2mg/kg应定期监测患儿的生长情况、血压、血糖、皮质醇水平等相关副作用和生长发育指标。

    2．雾化皮质激素每天2mg布地奈德。新近研究指出，使用超细微粒剂吸入激素可有效将药物送达远端气道，能较经典吸入剂更好地控制远端气道炎症，可作为一种新方法尝试应用。

    3．Β2受体激动剂  使用输液泵连续皮下注射特布他林和沙丁胺醇在一些成人慢性严重哮喘或脆性哮喘中使用，也已用于严重的急性儿童哮喘发作。

    4．白三烯受体拮抗剂  出于发病机制（白三烯代谢增加）和给药途径优势（口服入血可有效送达远端气道）考虑，在吸入或口服激素基础上加用白三烯受体拮抗剂对疾病控制有利，但该药物临床应用的有效性仍有较大争议。即便如此，对于难治性哮喘儿童不失为一种个体化治疗选择。

    5．免疫抑制剂如环孢素A、甲氨蝶呤、秋水仙碱、醋竹桃霉素、金盐，其副作用使应用受到一定限制，仅用于严重的激素依赖型哮喘，用药方案尚待进一步论证。

6．静脉用丙种球蛋白  一些临床对照实验对其疗效存在争议。

    7．大环内酯类抗生素长期口服小剂量红霉素(每天3—5mg/kg)在抑制哮喘患者气道表面微生物质膜同时，可起到抑制炎症反应和免疫调节的作用，尤其对于中性粒细胞性炎症和THl/TH2免疫失衡具有可靠的正面作用，可抑制氧自由基释放，并可降低气道高反应性。

    8．其他治疗一些新疗法，如抗IgE的单克隆抗体已证实治疗有效，但其用药剂量、长期反复皮下注射的相关副作用等具体应用细则尚需标准化和规范化，且费用昂贵；IL-25、IL-24受体拮抗剂、血管细胞黏附因子拮抗剂、抗IL-5单克隆抗体等尚需进一步研究。