近五年抗体药物上市一览

cityonsea 2018-09-11

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据小编不完全统计，在美国和欧盟地区，从第一个于1986上市的用于人的治疗性抗体Orthoclone OKT3算起，截止于2018年9月3日，治疗罕见病成人获得性血栓性血小板紫癜的抗体Cablivi (Caplacizumab)上市，23年的时间内已上市的治疗用抗体类分子实体的数目已经高达88个。

21世纪的最初20年是抗体类药物迅猛发展的时期，目前抗体类药物的市场总量已经超过1200亿美元，是医药行业快速增长的主要驱动力，而最近5年2014-2018，是目前为止21世纪抗体类药物发展最为迅猛的5年，一共有43个抗体类药物在美国和欧盟地区上市，占据已上市抗体类药物的半壁江山。在这5年中上市抗体类药物个数分别为，2014年10个，2015年10个，2016年7个，2017年10个，2018年至今6个。

如下表，小编从商品名，上市时间，适应症，靶点和分子实体类型汇总了最近5年上市抗体的信息，并拟从适应症，靶点和分子实体三方面探讨下抗体类药物的发展趋势。

适应症

以适应症分类，在抗体药物的传统领域，抗肿瘤领域和自身免疫类领域是抗体类药物的主流领域，一共有13个抗肿瘤药物和14个自身免疫类药物上市，抗病毒和细菌感染领域也有3个药物上市。值得注意的是最近5年，由于美国的《孤儿药法案》罕见病政策的实施罕见病领域有8个药物上市，这是值得赞扬的事情，也说明了随着医药研发技术的发展，加上正确的法规和市场引导，医药技术的创新成果最终能够惠及全体人类，是人类发展和福利成长的源动力之一，也是向医药研发的目标每个人的每一类疾病都有药可医前进了一大步。其他类型适应症的上市药物有5个，包括两个降高胆固醇的药物，1个治疗2型糖尿病的药物，一个治疗偏头痛的药物和一个逆转抗凝药效果的药物，将抗体类药物的治疗领域扩展到心血管，糖尿病，神经性疾病等领域。

值得一提，有别于针对特定癌种分子靶向治疗，美国批准的5个抗肿瘤类型的PD1/PDL-1抗体分别为Keytruda (pembrolizumab)，Opdivo (nivolumab)，Tecentriq (Atezolizumab)，Bavencio (Avelumab)，Imfinzi (Durvalumab)均具有广谱的抗癌活性，开启了肿瘤免疫领域的新时代，也模糊了肿瘤和自身免疫类疾病领域的界限。截至目前为止，在抗肿瘤适应症方面，Keytruda 11个，Opdivo 10个，Tecentriq 3个，Bavencio 2个，Imfinzi 2个。有超过1600+的PD/PDL-1类抗体和化疗，免疫激动剂，小分子免疫抑制剂/激动剂等联合治疗的临床实验正在开展，展示了肿瘤免疫类抗体的巨大潜力。

分子实体

2014-2018上市的抗体类药物中分子实体有Fc融合蛋白4个，人鼠嵌合抗体3个，人源化抗体13个，人源Fab片段1个,全人抗体18个，抗体偶联药物（ADC）1个，双特异抗体2个，纳米抗体1个等多种形式，展示了抗体分子从人鼠嵌合抗体到全人抗体的技术沿革，也展示了双特异性抗体，抗体偶联药物和纳米抗体等多种类别分子实体百花齐放的局面。

从实事求是的药效和安全性角度来看全人抗体不一定比人鼠嵌合抗体更优，但从市场的角度来看，同样两款疗效的抗体，医生和病患在进行选择时，会偏向于全人抗体，全人源单抗小鼠杂交瘤平台或者全人源单抗的噬菌体展示平台的利用和搭建会是以后抗体研发的一个趋势，而且在可能需要长期给药的自身免疫或者心血管领域全人抗体可能是更优选择。

从含Fc端抗体类的药物来看，根据其需要增强ADCC,CDC等细胞免疫活性与否，通常选择IgG1或者IgG4两个亚型的抗体，而且IgG的Fc端可根据其生理学机理，通过位点突变或者去糖基化等进一步增强或者削弱ADCC,CDC等细胞免疫活性，上市抗体中只有一个IgG2亚型，未见到IgG3亚型。

抗肿瘤和罕见病领域具有最多的分子实体类型，包括双特异性抗体，体偶联药物（ADC），纳米抗体等，这个可能和这两类领域有更迫切的医疗需求有关，不治疗将面临死亡威胁/有治疗方案比没有好，相对于未经临床大范围检验的新型分子实体药物可能带来的更高概率的副作用风险，只要权衡下来能够最终获得临床获益就能够以较低门槛上市，这对于药物研发企业和患者来说是双赢选择。抗肿瘤和罕见病领域将会是新型分子实体在初步发展阶段实践其临床效果的更优选择。

靶点

罕见病，抗感染和其他领域不同适应症有不同的靶点，抗肿瘤领域除PD1/PDL-1外靶点蛋白，靶点和适应症也呈紧密联系，自身免疫类疾病领域则有些不同如下表，如斑块状银屑病（Plaque psoriasis）有以IL17A/IL17为靶点，也有以IL23p19为靶点，这样的情况在哮喘（Asthma ），类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis）和多发性硬化（Multiple Sclerosis）适应症领域均有所体现，说明了自身免疫类疾病的复杂性，免疫系统上下游级联反应的导致疾病的靶点信号分子的鉴定best in class 自身免疫类抗体研发的关键。

总结

相较于美国和欧盟以上市的88个抗体类药物，国内抗体类药物还处于发展的初级阶段，追赶的脚步任重而道远。2014-2018年是美国和欧盟上市抗体类药物的爆发性发展年份，这5年有43个抗体类药物上市。学习上市抗体的成功的经验有助于我们立足中国实际的国情将合适的资本配置在合适的研发项目上，细细考量适应症，分子实体和靶点分子的相互关系，提高抗体类药物的研发效率，在相对正确的道路上进行具有匠心精神的创新医药研发活动。