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转载自丨BioArt 责编丨迦溆 在机体正常细胞发展为癌细胞的过程中积累许多变化，导致癌细胞通常具有比较强的免疫原性。人体的各种先天性与获得性免疫机制可以识别这些非正常的细胞，从而在癌发展的早期将其清除，避免癌症的发生。只有通过一定的机制逃避了这些抗癌的免疫反应，癌才得以形成。这一过程被称为肿瘤的免疫逃逸。近十年来，癌细胞的免疫逃逸机制，以及针对这些机制的免疫再激活策略成为癌症新疗法的研究重点。例如最近非常热的免疫检验点疗法，就是基于癌细胞利用PD-L1/PD-1相互作用，抑制CD8+ T细胞的杀伤作用，实现了免疫逃逸。而阻断这一作用的免疫检验点抑制剂，如PD-L1和PD-1抗体，可以重新活化免疫细胞，在黑色素瘤等实体癌中，取得了良好的临床治疗效果。然而有部分癌症患者对于这些免疫治疗没有理想疗效，如何提高对这些患者疗效的研究迫在眉睫。 表观遗传决定基因的表达水平，在个体的发育分化、细胞的命运决定和对环境的应激反应等过程中起到决定性作用。研究发现，癌细胞常劫持各种已有的表观遗传机制，让细胞产生更有利于癌变的各种表观遗传变化，从而促进癌症的发生、进展、肿瘤转移与抗药性的产生。最近的一系列报道表明，表观遗传在肿瘤的免疫逃逸也发挥了重要作用。约翰霍普金斯大学医学院Stephen Baylin教授课题组和哈佛大学施扬教授课题组发现抑制DNA甲基化酶或组蛋白去甲基化酶LSD1可以通过增强内源逆转录病毒元件（endogenous retroviral elements , ERVs）的表达，导致双链RNA（dsRNA）的过表达而激活干扰素（IFN），进而抑制肿瘤的免疫逃逸和增强肿瘤免疫治疗效果【1-3】（施扬组报道抗肿瘤免疫与治疗新靶点——曹雪涛院士点评）。 近日，耶鲁大学医学院严钦实验组（第一作者为吴丽贞博士和曹剑博士）在Plos Biology杂志发表了题为KDM5 histone demethylases repress immune response via suppression of STING的研究论文。这篇文章阐述了一个全新的调控肿瘤免疫逃逸的表观遗传学机制，是这个肿瘤免疫与表观遗传调控领域的又一项重要成果。 研究人员发现，除了LSD1之外，抑制另一个组蛋白去甲基化酶家族KDM5可以通过一个感应双链DNA（dsDNA）的cGAS-STING通路来激活干扰素，从而达到抑制肿瘤的抗免疫反应。在这项研究中，研究人员首先使用KDM5的多个不同的小分子抑制剂处理乳腺癌MCF7细胞并进行RNA测序。通过分析发现，干扰素信号通路的基因的表达水平显著上调，其中某些干扰素刺激应答基因（interfron stimulated gene, ISG）的表达增加数百倍至上千倍。此外，利用CRISPR/Cas9介导的KDM5基因敲除或siRNA介导的KDM5基因沉默，同样导致干扰素信号通路的广泛激活。KDM5抑制剂对干扰素信号通路的激活作用，可以显著提高细胞对病毒感染的抵抗力。 随后，研究人员用CRISPR/Cas9技术，逐个敲除涉及干扰素信号通路激活的基因，并检测其对KDM5抑制剂作用的影响。研究人员发现，只有敲除感应双链DNA（ds DNA）的cGAS-STING通路的基因，才能够拮抗KDM5抑制剂诱导的扰素信号通路激活。因此，KDM5对扰素信号通路的调控作用是通过cGAS-STING通路实现的。研究人员通过染色质免疫沉淀技术发现，KDM5B与KDM5C直接结合于STING基因的启动子区域，移除组蛋白H3在4位赖氨酸上的三甲基化（H3K4me3），从而抑制STING基因的转录。而抑制KDM5活性或敲除KDM5B和KDM5C可以显著的上调H3K4me3及STING的表达。若使用H3K4甲基化酶复合物的抑制剂，则可以拮抗KDM5抑制剂的作用。另一方面，过表达同样水平的STING可以诱导产生类似的扰素信号通路激活的效果。研究人员进一步发现，MCF7细胞之中具有较高水平的DNA，足以激活cGAS-STING通路。STING的表达量成为干扰素信号通路激活的一个限速步骤。因此，癌细胞需要通过上调KDM5抑制STING的表达，关闭细胞质DNA诱导的干扰素信号通路，抑制先天性免疫反应。 研究人员进一步使用TCGA数据对KDM5的这一新的免疫调节作用进行验证。分析发现，KDM5B的表达在多种癌症中与STING的表达负相关，并具有显著性。而且，KDM5B高表达肿瘤中，多种免疫细胞的浸润水平显著低于KDM5B低表达肿瘤。 这些研究证明KDM5是一个新的激活抗肿瘤免疫反应的药物靶点。特别需要指出的是，现有的免疫检验点抑制剂的抗肿瘤效果通常依赖于免疫细胞对肿瘤的充分浸润。而如何提高免疫细胞对肿瘤的浸润是临床上尚未解决的问题。此一发现为通过表观遗传学方法招募肿瘤浸润免疫细胞提供了新思路。 KDM5作用模式图 严钦教授是2007年最早发现ＫＤＭ５组蛋白去甲基化酶的主要研究人员之一【4】，也是ＫＤＭ５抑制剂开发的领军人物，实验组主攻癌症表观遗传和肿瘤转移，免疫逃逸，及抗药性的研究。 论文第一作者吴丽贞博士（左）和曹剑博士（中）以及通讯作者严钦博士（右） 该篇论文的共同第一作者为毕业于清华大学李蓬院士课题组的吴丽贞博士和上海生化细胞所宋保亮（现武汉大学生命科学学院院长）课题组的曹剑博士。 参 考 文 献 1. Chiappinelli, K.B., Strissel, P.L., Desrichard, A., Li, H., Henke, C., Akman, B., Hein, A., Rote, N.S., Cope, L.M., Snyder, A., et al. (2015). Inhibiting DNA methylation causes an interferon response in cancer via dsRNA including endogenous retroviruses. Cell 162, 974–986 2. Topper, M.J., Vaz, M., Chiappinelli, K.B., DeStefano Shields, C.E., Niknafs, N., Yen, R.C., Wenzel, A., Hicks, J., Ballew, M., Stone, M., et al. (2017). Epigenetic therapy ties MYC depletion to reversing immune evasion and treating lung cancer. Cell 171, 1284–130 ３.Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, Li Y, Chen H, Yang H, Hsu PH, Van Allen EM, Freeman GJ, De Carvalho DD, He HH, Sharpe AH, Shi Y. LSD1 Ablation Stimulates Anti-tumor Immunity and Enables Checkpoint Blockade. Cell. 2018 Jul 26;174(3):549-563 4.Klose, R. J., Yan, Q., Tothova, Z., Yamane, K., Erdjument-Bromage, H., Tempst, P., ... & Kaelin, W. G. (2007). The retinoblastoma binding protein RBP2 is an H3K4 demethylase. Cell, 128(5), 889-900.  |
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