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【人物专访】探秘乳腺癌干细胞——访吉林省科技进步奖二等奖获得者吉林大学第一医院石爱平教授 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，占女性恶性肿瘤发病率第一位，目前全世界每年新发生乳腺癌138万人左右，超过40万患者死亡。在我国，乳腺癌也已成为城市女性发病率最高的恶性肿瘤，占女性恶性肿瘤的17%左右，且发病率呈快速增长趋势。由于乳腺癌发病机制目前尚不明确，导致许多患者未能得到早期诊断和有效治疗，乳腺干细胞及癌干细胞在乳腺癌分子机制、转移预测及乳腺重建中的应用成为包括石爱平教授在内的各国科学家近年来重要的研究方向之一。为此笔者对吉林省科技进步奖二等奖获得者吉林大学第一医院石爱平教授进行了专访。 问 石教授您好，感谢您接受我们的采访。您主要从事于乳腺肿瘤干细胞相关研究，乳腺肿瘤干细胞的概念是什么？它在乳腺肿瘤的发生、发展中扮演着什么角色？ 答 乳腺肿瘤干细胞（Breast cancer stem cell, BCSC）是乳腺肿瘤组织中特殊的一小群肿瘤细胞，它们具有极强的自我更新能力和分化能力。这两个特性与健康人体内的组织干细胞和胚胎干细胞具有一定的相似性，都具有干性特征。仅极少量的乳腺肿瘤干细胞就可在小鼠体内形成新的且与初始肿瘤类型一致的乳腺肿瘤，因此认为这群细胞具有极强的肿瘤起始能力。同时，肿瘤干细胞又比普通肿瘤细胞具有更强的治疗耐受能力，普通的放化疗手段虽然杀伤了大部分的肿瘤细胞，但是由于肿瘤干细胞的残存，最终导致患者肿瘤的复发。 肿瘤干细胞本身也具有一定的异质性，这也是肿瘤异质性的一部分。我们之前的研究发现，在肿瘤组织中同时存在“上皮样”的ALDH+乳腺肿瘤干细胞与“间质样”的CD24-CD44+ 两种乳腺肿瘤干细胞，前者主要和乳腺肿瘤细胞的生长增殖有关，它们多位于肿瘤组织中心并对缺氧环境耐受，后者则多位于肿瘤组织的侵袭边缘并主要参与了乳腺肿瘤细胞的转移。因此，乳腺肿瘤干细胞在乳腺癌的发生、治疗耐受、复发以及转移过程中都发挥了重要的作用，是未来乳腺癌靶向治疗的研究热点之一。 问 乳腺癌研究中目前面临哪些问题呢？ 答 1、乳腺癌发生机制：干细胞向癌干细胞转化的机制尚未明晰，导致许多患者未能得到早期预防和有效治疗。 2、乳腺再建的新思路：利用干细胞进行组织和器官再生的安全性问题。 问 您多年来一直致力于乳腺癌发病机制方面的研究，您的其中一项成果“乳腺干细胞用于乳腺癌术后的重建”还获得了国家自然科学基金的资助，该研究成果荣获吉林省科技进步二等奖。您方便介绍一下您这项成果的主要内容吗？ 答 这次获奖，其实是对我们这个科研团队多年来工作成果的肯定。关于乳腺癌的治疗和乳腺肿瘤干细胞方面，我们研究的关注点在乳腺干细胞及癌细胞干细胞在乳腺癌分子机制、转移预测及乳房重建中的应用。我们发现，乳腺癌干细胞具有很强的细胞迁移能力，相比实体肿瘤细胞，乳腺癌干细胞更易从原发部位脱离，迁移并侵袭进入淋巴管或血管，随循环到达远处器官，其自我更新能力使肿瘤干细胞大量增殖并分化，最后造成乳腺癌的转移病灶。乳腺癌干细胞、间质干细胞信号通路及上皮间质转化之间相互作用结果促进了乳腺癌的发展和转移。我们对其中一些变化的规律加以探索，同时去发现一些方法，可以追踪和研究这些原始的细胞，并在临床上加以验证。举例来说，ALDH1就是一个标志物，ALDH1阳性的癌干细胞从原发灶乳腺病灶到腋窝的转移，代表着全身的播散，从而导致这样的患者容易复发、转移。 但是，造血干细胞移植在恶性肿瘤大剂量放、化疗后的造血重建和免疫重建中有着重要作用,而间充质干细胞可以作为基因载体而抑制肿瘤细胞的生长，神经干细胞对治疗某些退行性病变已经初见成效，从而我们推测乳腺干细胞也应该可以应用于乳腺癌术后的重建。这意味着，手术切除乳房的乳腺癌患者，可用她们自身脂肪作为原始材料，培育出新的乳房，但是首先我们要确定肿瘤旁边的干细胞是否已经“病”了，能否用于乳房重建？我们利用基因芯片，检测了20000多个基因，发现癌旁组织的干细胞与癌干细胞基因表达完全不同，是基本正常的细胞，这就为利用干细胞进行乳房重建的进一步研究奠定了基础。 问 您这项成果的创新点有哪些？ 答 创新点（一）建立了从癌旁组织分离干细胞的方法，解决了正常干细胞来源困难的问题； 创新点（二）证实了16对相关抑癌基因及6对癌基因在乳腺干细胞及癌干细胞表达显著差异；利用wnt, Hedgehog,Notch,JAK-Stat 等信号通路的抑制剂可以对具有干细胞特性的三阴乳腺癌细胞的生长和迁移有明显的抑制作用，完成这项成果的我的一名研究生，还获得了2013年美国肿瘤研究会（AACR）的海外研究者奖学金资助她参加美国的乳腺癌年会。这些结果为癌机制和乳腺癌治疗的研究提供了大量基础信息。 创新点（三）首次证实了中药刺激因子黄芪，当归多糖对乳腺干细胞的生长有正向刺激作用。 问 您这项研究成果出来以后，做过哪些国际、国内学术交流？国内外同行反响如何？ 答 该项目研究成果共发表论文157篇，其中SCI收录39篇，被他引223次。 另外还参加国内、国际会议交流16次，分别于2008年在第三届上海国际乳腺癌论坛及2010至2014年在美国圣·安东尼奥乳腺癌年会上交流，得到了众多同行的认可。 问 您这项研究成果开始临床验证了吗？ 答 本项目一些研究结果已经在首都医科大学附属医院，山西医科大学附属医院等11家医院进行了广泛的临床验证。临床研究过程累计观察600例患者，吉林省卫生厅查新结果证明，这一研究属于首创尚无相关报道。 问 乳腺癌干细胞日益受到重视，您今后的研究重点会聚焦在哪方面？ 答 我们对于乳腺癌干细胞的研究也是希望能够为临床治疗服务，根据我们目前的研究进展以及结合目前科研界关注的学术热点，我们课题组今后研究重点主要包括乳腺癌干细胞与免疫抑制微环境的相互作用及其调控机制、乳腺癌干细胞的来源及其异质性的演化、乳腺肿瘤干细胞的内源性调控机制及其相关靶向治疗策略。 编者语 乳腺癌是女性肿瘤中发病率最高的一类恶性肿瘤，其复发、转移和耐药性等与乳腺肿瘤干细胞存在着密切关系，那么靶向乳腺癌干细胞的癌症治疗方法将有望解决乳腺癌转移、复发、耐药等一系列棘手问题，从而减少乳腺癌的不良预后，降低死亡率。 人物简介：  |
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